项梁与侄儿项羽率八千人渡过长江到达江北，加入反秦大军的洪流之中，准备西向击秦。这时，项梁闻知陈婴已攻下东阳[今江苏盱眙（Xūyí）县东南]，派使者想要同陈婴联合向西进攻。陈婴原是秦东阳县县令手下的令史，在县中素以诚实谨慎著称，被人称为忠厚长者。东阳县少年杀县令，聚众数千人，想要立一名首领，但没有合适的人选，于是请陈婴出任。陈婴以不能胜任相推辞，众人还是勉强他做了首领，县中随从者有两万人。少年们想要立陈婴为王，用青巾裹头，标明他们是新起义的军队。陈婴的母亲对他说：“自从我作你们家的媳妇，就没有听说你家的祖先有过显贵的。今日突然得到大名，不吉祥。不如归属别人，事情成功了还能够得到封侯，事情失败了也容易逃亡，因为不是世上所知名的人物。”

于是，陈婴不敢称王，对自己的军吏说：“项氏世代为将门之家，在楚国很有名望。今日将要举行大事，不由这样的人来担任将领，是不行的。我们如能依仗名家大族，灭亡秦朝是必定无疑的了。”

众人听从陈婴的言论，让部队归项梁指挥。项梁渡过淮河后，黥布、蒲将军也率兵归属项梁。项梁总共有六七万人，驻扎在下邳。

此时，秦嘉已立景驹为楚王，驻扎在彭城东面，想要抵拒项梁。项梁对部下军官说：“陈王首先起义，作战不利，不知去往何处。如今秦嘉背叛陈王而立景驹为王，大逆不道。”

于是，出兵攻击秦嘉，秦嘉败走。项梁追击至胡陵，秦嘉回军交战一日，战死，部下投降项梁。景驹逃走后死于魏国境内。项梁兼并了秦嘉的军队，驻扎在胡陵，将要率兵向西出击。这时，章邯率秦军到达栗（今河南夏邑县），项梁另派将领朱鸡石、馀樊君与秦军交战。馀樊君战死，朱鸡石兵败逃往胡陵。项梁率军入薛，诛杀朱鸡石。项梁在此之前另派项羽进攻襄城，秦军坚守，攻克后活埋全部秦军，回来后向项梁汇报。项梁得知陈王已死的确切消息后，召诸将到薛县议事。这时沛公早已在沛县起兵，赶来参加会议。

居鄛（cháo，今安徽巢县西南）人范增，年已古稀，平素居于家中，好出奇计。这时，他前往游说项梁：“陈胜失败是必然的。秦灭六国，楚国最无过错。楚怀王受欺骗入秦，被秦王扣留，客死于秦国，楚人至今仍在怀念他。所以楚国的南公说：‘楚虽三户，亡秦必楚。’今陈胜首倡起义，不立楚王的后代而自立为王，其势力不可能久长。如今您起兵于江东（即江南），楚地蜂拥而起的将领都争相归附于您，就是因为您家世代都是楚国的将领，认为您能立楚王的后代为王。”

项梁认为范增言之有理，在民间找到楚怀王的孙子熊心，其人当时正在牧羊，被立为楚怀王，为的是顺从民众的愿望。陈婴任楚国上柱国，赐封五县。项梁与楚怀王都于旺台（今江苏旺台县东北）。项梁自号为武信君。

项梁在旺台停留数月，领兵进攻亢父，与齐国的田荣、司马龙且的军队救援东阿（ē，今山东省东阿县西南的阿城镇），于东阿大破秦军。田荣当即引兵而归，驱逐齐王田假，田假逃往楚国。田假的丞相田角逃往赵国。田角的弟弟田间原为齐国的将军，居于赵国而不敢回去。田荣立田儋的儿子田巿（fú）为齐王。项梁既已击破东阿一带的秦军，乘胜追击，并多次派出使者催促齐国出兵，共同向西进军。田荣回答说：“楚国杀死田假，赵国杀死田角、田间，我才能出兵。”项梁说：“田假是楚国盟国的国王，穷困时投奔于我，不忍心杀害他。”赵国也不肯以拿杀田角、田间来同齐国做交易。齐王田荣终于不肯发兵助楚攻秦。项梁派沛公及项羽从另一路攻打城阳，夺取后屠杀全城。再向西进，在濮阳东破秦军，秦军撤入濮阳。项羽、沛公攻定陶，未能攻下，向西攻占城池，到达雍丘，大破秦军，斩秦三川郡郡守李由。回军进攻外黄，未能攻下。

项梁自东阿起兵西进，待到达定陶时再度大破秦军，项羽又斩杀李由，愈发轻视秦军，面有骄色。原楚国令尹宋义向项梁劝谏说：“作战获胜而将领骄傲、士卒怠惰者，必定失败。如今士兵已有些怠惰了，而秦兵却日益增加，我很为您担心啊。”项梁不听，派宋义出使齐国。途中，宋义路遇齐国使者高陵君，对他说：“您想要见武信君？”“是的。”高陵君回答说。宋义说：“我认定武信君必败，您慢去可免于一死；快去将遭受祸殃。”秦果然向章邯增兵，章邯率大军攻击楚军，大破楚军于定陶，项梁战死。项羽、沛公率兵到外黄攻陈留，未能攻下，二人相互谋划说：“今项梁军被击破，士卒恐惧。”便与吕臣的军队一道向东撤退。吕臣驻军于彭城东，项羽驻军于彭城西，沛公驻军于砀。

章邯于定陶大破楚军，随即率秦军渡过黄河，攻击河北的各路义军。

楚怀王因楚军大败于定陶、项梁战死而恐惧，从旺台迁都于彭城，将吕臣、项羽所统率的部队划归自己亲自统领，任命吕臣为司徒，以吕臣的父亲吕青为令尹。任命沛公为砀君长，封为武安侯，统率砀郡士兵。

在楚怀王剥夺项羽对所部兵马的指挥权之前，宋义在途中所遇到的齐国使者来到楚国，对楚怀王说：“宋义事先断定武信君的军队必败，几天后，项梁的军队果然大败。两军尚未交战而能事先预见失败的征兆，这可以算得上是懂得兵法了。”楚怀王召见宋义并同他商议军事大计，对宋义十分欣赏，于是任命宋义为上将军；以项羽为鲁公，任次将；以范增为末将。