成年人体内的肠道居民

肠子的小心思  作者:朱莉娅·恩德斯

我们到了3岁的时候,体内的微生物们就成年了。成年的意思是指,工作方式和喜好都进入了正常轨道。从现在开始,它们中的很多将陪伴我们开始一场一辈子的征途,征途去向何方取决于我们——吃了什么,是否焦虑,生了什么病,是进入了青春期还是慢慢老去了。

你有没有曾经把自己的晚饭发到朋友圈里,结果点赞的人寥寥无几?这说明你发错对象啦。如果微生物们也有个自己的朋友圈,你的照片差不多要引起轰动了吧!每天都有新鲜不同的人物出场:有时是芝士面包里的明星牛奶消化菌,有时是提拉米苏里笑里藏刀的肠炎杆菌。在我们改变肠道菌群的时候,它们也在改变我们。我们是它们的天气、它们的四季,而它们或投桃报李或过河拆桥。

肠道菌群对人类(尤其是成年人)的影响到底有多大,科学家目前知道的也并不是很多,但是肠道菌群对蜜蜂的影响科学家就了解得要多多了。事实上蜜蜂的进化史里面处处都是肠道菌群立下的汗马功劳。蜜蜂是从某种肉食黄蜂进化而来的,之所以这个进化能够发生,是因为它们体内迁入了一种新的肠菌,可以帮助它们从植物花粉中吸取能量,就这样这些食肉动物进化成了素食者。不仅如此,优质的肠菌也可以帮它们渡过食物匮乏的难关,一只蜜蜂应急的时候也可以消化掉以前完全没吃过的花蜜品种,如果它的体内只有单一的肠菌,它是没法应付这种状况的。在危机时刻,是不是拥有一支强大的肠菌军团就立见高下了,比如有优质肠菌的蜜蜂,即使肚子里面还有一些寄生虫给它捣乱,它也还是要比其他蜜蜂更强一些。对于蜜蜂来说,肠道菌群就是它安身立命的根本。

可惜针对蜜蜂的这些研究结果不能直接套用到人类身上,因为我们可是会玩朋友圈的大型脊椎动物。人类的肠道菌群几乎就是一个完全未被开发的新世界,科学家们还得从头开始一点一点地探索,去了解这个世界和整个自然界的关联。当然首先他们需要知道的是,到底是谁住在我们的肚子里,它们又是以怎样的方式住在那里的。

所以第一个问题就是:它们到底是谁?

生物学里凡事都讲个整理分类。原理就跟你平时整理办公桌抽屉差不多,只不过整理的对象换成了地球。首先地球上所有的东西都可以放进两个大抽屉里:生物放一个抽屉,非生物放另一个。然后接着继续分,所有生物又可以分成三类——真核生物、古生菌和细菌。这三种生物在肠子里都可以找到代表,它们各有各的本领,各有各的魅力。

真核生物是由最大、最复杂的细胞组成的。它们可以是多细胞的,也可以长得很大。比如鲸鱼是真核生物,人类也是,蚂蚁也是。根据现代生物学理论,真核生物又可以分成6大组:变形虫界、古虫界、有孔虫界、囊泡藻界、泛植物界和后鞭毛生物。

要是上面的词你一个也没听说过,没关系,今天我只打算讲讲后鞭毛生物,它是指所有的动物和真菌,也包括人类。下次你要是在马路上碰到一只蚂蚁的话记得打招呼哦,因为从生物学的角度它可是我们的后鞭毛生物同胞呢。肠道里真核生物最多的代表是酵母,它不但属于真核生物,也属于后鞭毛生物类(除了用来发馒头的醇母外,酵母还有很多种类)。

古生菌应该只能算是真核生物和细菌之间的一个过渡。它们的细胞很复杂但是很小。如果你真把它们当成了没什么大不了的过渡体,那我要告诉你,你错了,它们其实非常地牛逼!它们是帮真正的玩命之徒,只热爱极端的生活。比如超嗜热生物要100摄氏度以上才会觉得舒爽,火山边常常有它们的身影;适压菌喜欢压在细胞壁上的高压,海底对它们来说最舒适;嗜酸菌最爱在强酸中游荡;嗜盐菌只愿在高浓度的盐水中待着,死海对它们来说就是天堂。这些极端分子在中规中矩的实验室里都没法养殖,即使那些可以常驻实验室的少数派,比如爱严寒的古生菌,也要为它们准备好零下80摄氏度的冷冻箱好好伺侯着。在我们肠道里居住的古生菌常常都是靠消费其他肠菌不要的垃圾来发光发热的。

说了半天终于要轮到主角——细菌登场了。肠道微生物里面细菌类占了90%。如果把细菌分类,差不多可以分成二十几个大类,而类别与类别之间的对比有时候就像是把人和草履虫摆在一起比较——根本没有可比性。常驻肠道的细菌差不多有5类:最多的是拟杆菌门(Bacteroideten)和厚壁菌门(Firmicuten),其次是放线菌门(Actinobakterien)、变形菌门(Proteobacteria)和疣微菌门(Verrucomicrobia)。什么什么门就是指这个细菌的大类,然后大类里面又可以细分再细分,一直细到某个细菌科,我们直接从“科”这个单位开始讲起。同一科的成员相对都比较相似,长得差不多,吃的差不多,交的朋友都差不多,常备技能也差不多。到了科的时候,每个成员都终于有全名了,各个的名号都很炫酷,比如单形拟杆菌(Bacteroidesuniformis),或者嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus),或者幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)。细菌王国真的巨大无比!

肠子的小心思
三大重要的菌门以及它们的菌属的素描。例如乳酸菌属于厚壁菌门

要是想在人类的肠道里面找某种单个细菌的话,肯定每次都找不到它,但是能发现个什么新品种,要不就是在意想不到的地方找到了它。就像每次想去买什么东西,买回家的却是另外一样,结果不经意在哪个小店里又找到了它。美国几个研究人员2011年的时候出于好玩(无聊?)研究了一下肚脐里的菌群。在一位被研究对象的肚脐里他们居然找到了一种只有日本近海才有的细菌,搞笑的是这位被研究对象却从来没去过亚洲。全球一体化的结果不仅是人人都在吃麦当劳,看样子还波及了我们的肚脐。每天有成千亿上万亿的细菌蹭着免费飞机环游世界。

每个人都拥有完全属于自己的细菌菌群,就跟指纹差不多。比如说给走失的小狗做个细菌基因鉴别,基本上应该就能找到它的主人。同样地,检测电脑键盘上的细菌基因,也可以找到电脑的主人,当然电脑是不会自己随便乱跑的。所有我们接触过的东西,都带有我们的“微生物指纹”,每个人都有那么一两个特别的细菌收藏,只有他有而别人没有。

肠道里的菌群就更是如此了。那医生怎么才能知道肠道里面的这些特别收藏到底是好还是坏?好问题!答案就是不知道。那换个问题:“肠道菌群对于健康有什么样的影响?”如果医生告诉你:“嗯,这个,您体内有一种很特别的只有亚洲才有的细菌,这么滑稽的细菌我还是头一次看见……”你是不是很想打他?为了避免这样尴尬的状况,科学家们才需要先认清各细菌种类的基本模型,然后从里面总结学习。

当科学家面对肠道里上千种不同的细菌科的时候,棘手的问题又来了:如果只是把每个细菌的大类研究一下,这样够吗?还是说要把有名号的细菌一个个研究一遍?大肠杆菌(E.coli)和它邪恶的双胞胎兄弟肠出血性大肠杆菌(EHEC)属于同科,它们之间的差别小到几乎可以忽略不计,但是影响却有天壤之别:大肠杆菌是无害的肠道居民,而肠出血性大肠杆菌却会造成严重的腹泻和便血。所以如果想知道每个细菌具体有什么用的话,光研究细菌的大类远远不够。

细菌的遗传基因

基因代表着可能性,基因是信息。基因可以给一个人强加上某些特征,或者也赋予他才能。不过在一个基因被转录翻译前,它们都只是一份染色体信息,就像计划在被实施前也就只是计划而已。有的基因我们没法避免,就像是决定我们是一个人还是一个细菌的基因;有些会很久以后才会兑现,比如更年期或者老年斑;而有些也许虽然存在但永远都不会被激活,比如巨乳(我也表示很遗憾)。

把肠子里所有的细菌加在一起,它们的基因总和差不多是人类基因的150多倍。这个庞大的基因总和叫作人体微生物生态组。如果你可以任意挑选150种不同生物的特殊基因组,你会挑什么?是狮子的力量、鸟的翅膀、蝙蝠的听力,还是蜗牛温馨的房车?

当然科学完全没发展到这步,我也就随便问问。这么多肠菌基因我们现在根本没能力全都看过来,但是如果是有目的地找某个单个的基因,那我们还是可以做到的。现在我们起码已经知道了:婴儿比成人拥有更多的消化母乳的肠菌基因,这个基因在断奶后就会慢慢消失;胖子体内有更多分解碳水化合物的肠菌基因;老年人体内抗压的肠菌基因会减少;在东京能找到消化海苔的肠菌基因,但在柏林就没有。肠菌基因会悄悄泄露你是谁——小年轻、大胖子还是个亚洲人。

不仅如此,肠菌基因有时候还决定了你能干什么、不能干什么。比如镇痛药扑热息痛有些人就不能吃,因为他们的肠菌产物会影响到肝脏代谢扑热息痛,结果镇痛药没法被代谢掉,留在体内反而成了毒药。所以头疼时能不能吞镇痛药,就是由你的肚子决定的。

再比如说吃黄豆这件事。基本上科学已经证明了吃黄豆的多种好处,像是在前列腺癌、血管疾病或者骨质问题上都有预防保护作用。豆制品带来的保健效果在亚洲人身上超过50%,而在西方人身上只有25%~30%。这个差异并不是人种间的不同基因造成的,而是肠菌——亚洲人的肠道里有一种特殊的细菌,它们可以从各种豆制品中有效提取出最健康的精华部分。

对于科学家来说,找到这些影响健康的单个肠菌已经是一大进步了,对于之前的问题——“肠道菌群对于健康有什么样的影响?”也算是回答了一半。但是这还远远不够,我们还想知道所有肠菌在一起的综合效应是什么,在整体菌群的影响下,单个肠菌的作用到底还有多少。答案就是,根本没有什么单枪匹马的英雄,每个人体微生物生态组里光是负责分解碳水化合物、蛋白质或者生产维生素的就有很多很多不同的基因。

一般来说,一个细菌有几千个基因组,而每个人肚子里都有几千亿个细菌。要是对所有的这些基因组合进行数据分析,出来的图表可不是简洁的柱状图,那根本就是一幅现代艺术画。

对于人体微生物生态组,科学家面临的问题和百度面临的问题是一样的:提一个问题有几百万个信息来源同时蹦出来!你总不能对细菌说:“请你们一个一个慢慢讲。”所以科学家们必须对数据合理地打包、分类,找出重要的数据模型。2011年的时候总算有了重大突破,科学家们发现了三种肠道型(enterotype)。

当时海德堡的科研人员用最新的技术把肠道微生物的组成情况扫描了一遍,本来还以为出来的又是一幅现代画——所有细菌乱七八糟混成一堆,外加一堆不认识的新细菌。结果却让人大跌眼镜,纷繁复杂的信息背后竟然有规律可循,所有检测的微生物生态组都大致可以分为三大类。三个细菌家族中的一个占有细菌王国的多数。突然间这幅庞大的细菌现代画让人看出了点门道。

三种肠道型

你属于三种肠道型的哪一种,取决于你肚子里到底哪个细菌家族占统治地位,这三种肠道型也自然就由这个统治家族的名称冠名。它们是大名鼎鼎的拟杆菌型(Bacteroides)、普氏菌型(Prevotella)和瘤胃球菌型(Ruminococcus)。这种分类方式无关你是亚洲人、美洲人还是欧洲人,无关你年轻还是年纪大,也无关你是男人还是女人,通通都适用。肠道型的发现也许将来可以帮我们回答一系列的问题,比如对豆制品的消化吸收、神经的抗压力程度,或者某一特定疾病的发病率。

2011年的时候,中国的中医学者正好拜访了海德堡大学,他们看到了把中国古老的传统理论与现代医学相结合的可能性。在传统的中医里,人体可以被分为三类,主要根据每个人对草药的不同反应而定,比如对生姜的反应。人体内的细菌也有着不同的特性,它们分解食物的方式不一样,代谢出的产物不一样,解毒的功效也不一样。此外,它们对肠道菌群的影响也不一样,因为它们对其他细菌的喜好和厌恶各不相同,自然就决定了菌群不同的组成方式。

拟杆菌型

拟杆菌型是三大细菌家族里久负盛名、人气最旺的家族。它们个个都是分解碳水化合物的高手,而且拥有庞大多样的基因组,可以根据需要自制各种分解酶。不管你吃的是牛排、沙拉还是喝醉了啃的树皮,拟杆菌立刻就能找到相对应的酶来分解,正所谓“兵来将挡,水来土掩”。

拟杆菌拥有的能力就是这么强大,它可以从食物中最大限度地提取能量供给人体。不过也正因为它这个强大的能力,导致在体重增加方面它的嫌疑也最大。事实上拟杆菌好像确实很喜欢肉类和饱和脂肪酸,肉食偏好者的肚子里经常能找到它们的身影。但到底是因为有它们在才偏好肉食,还是因为偏好肉食它们才会在?这个问题暂时还无解。而且拟杆菌大量出现的地方似乎经常也有它的好基友——吉氏副拟杆菌(Parabacteroides),它也是出了名的卡路里供给能手。

跟其他肠道型相比,拟杆菌型还有个特别的地方,它尤其高产生物素(Biotin)。生物素又叫作维生素B7或者维生素H。20世纪30年代维生素H被发现能治愈一种由于吃太多生蛋白而导致的皮肤病。而字母H就来源于德语的皮肤(Haut)或者治愈(heilen)一词。

维生素H可以中和生鸡蛋中的一种毒素——抗生物素蛋白。抗生物素蛋白并不会直接导致皮肤病,但是它会和维生素H结合,导致维生素H不能被吸收。所以维生素H不足才是导致皮肤病的最终原因。

真是想不通那时候到底是谁吃了那么多生鸡蛋,才发现了维生素H、抗生物素蛋白和皮肤病的这层三角关系。总之现在是不会再有这样的事发生了。至于将来要是谁还会因为食用过多抗生物素蛋白而导致维生素H的缺乏,我能想到的只有猪了。我说的是真的猪——一只在转基因玉米地里偷吃的猪。为了增加玉米的抗虫性,科学家给玉米加了一个可以生产抗生物素蛋白的基因,这样害虫吃了玉米以后就会中毒。当然馋嘴的猪偷吃了以后也一样。抗生物素蛋白遇高温会被破坏,所以鸡蛋或者转基因玉米只要煮熟了以后,就可以放心食用啦。

至于科学家是怎么发现某些肠菌可以制造维生素H的,是因为有的人便便里排出的维生素H比他吃下去的要多,而人体的细胞又没有制造维生素H的功能,那剩下的就只能是肠菌了。臭美一族可能对维生素H早有耳闻,很多含维生素H的保健品上都会打出“美丽的肌肤、有光泽的头发和饱满的指甲”这样的广告。其实维生素H的生理作用远远不止这个,它是新陈代谢里不可或缺的物质,身体制造碳水化合物、脂肪,以及分解蛋白质的时候都需要它。

如果缺少了维生素H,不仅会出现皮肤、头发和指甲的问题,还会引起诸如情绪低落、嗜睡、免疫力下降、神经障碍和胆固醇升高等问题。但是我这里一定要重点强调一下:缺少任何一种维生素都可能会出现一堆症状,这些症状都很容易让人对号入座。你打了个喷嚏或者有点体力不支,并不代表你缺乏维生素H或者其他某种维生素。如果你顿顿饭肉不离口,那你的高胆固醇值多半也不是因为维生素H缺乏导致的。

但是如果你长时间地服用抗生素,经常饮酒,做过切肠手术,需要做透析,或者必须服用某种特定药物,那你确实属于维生素H缺乏的高危人群,光是靠摄取食物里的维生素H是不够的,请务必咨询医生及时补充。除此之外,孕妇也是“高危人群”哦,不过是健康的“高危人群”,因为肚子里的小宝宝也需要维生素H,他们会像老式电冰箱费电那样消耗掉妈妈吸收的维生素H。

目前为止,科学家还没有确切地研究出,肠道菌群到底可以在多大程度上制造提供维生素H。但是科学家已经知道,肠道菌群确实在维生素H供给方面做出了贡献,而抗菌物质,比如抗生素,会导致维生素H的缺失。至于不同肠道型间的区别,比如普氏菌型的人会不会比拟杆菌型的人更容易缺乏维生素H,这个还有待研究。别忘了,2011年不同的肠道型才被发现,需要回答的问题还有太多太多。

拟杆菌型如此吃得开,不光是因为它们的产效高,也因为它们懂得如何和他人紧密合作。比如有的菌种,专门是为拟杆菌打扫卫生的,它们负责把拟杆菌制造的垃圾清理干净。再往下还有负责回收垃圾的,它们把这些垃圾变废为宝再循环供给拟杆菌使用。有的时候拟杆菌自己也会扮演垃圾回收的角色,如果它们工作的时候需要碳原子了,它们就直接从肠道里游荡的气体中拿两个来,这些都是代谢完的垃圾产物,大把在那里没人要,所以屡试不爽。

普氏菌型

跟拟杆菌型相反,普氏菌型在素食主义者的身上更为多见。但并不是只有素食主义者才会是普氏菌型,正常饮食的人和肉食主义者里也能找到这一肠道型。所以饮食结构并不是决定肠道型的唯一要素,除此之外还有其他很多的影响因素。

普氏菌也有要好的细菌同事,比如脱硫弧菌(Desulfovibrionales)。脱硫弧菌常常长着螺旋桨式的鞭毛,这不仅可以帮助它们向前移动,还可以帮它们在肠黏膜里翻找需要的蛋白质。在找蛋白质这件事上普氏菌也同样是一把好手,找到的蛋白质不是被它吃了,就是用来再产点别的什么。普氏菌在完成代谢工作的时候会产生不少硫化物,就是煮鸡蛋里有点臭臭的味道。要不是脱硫弧菌发挥它鞭毛的优势火速赶来清理现场,普氏菌估计早就要被自己产的硫化物给淹没了。代谢最后产生的硫化氢气体其实对健康没有什么危害,但是我们的鼻子特别挑剔它的臭味,当然这么挑剔也不是没有原因的,硫化氢确实有可能变成大危险分子,在它的浓度增加一千倍以后……

这个肠道型除了产臭臭的硫化氢以外,还产一种同样不太好闻的硫化物——硫胺素,也叫作维生素B1。维生素B1是最重要的维生素之一,大脑除了用它作为神经细胞的养分,还把它用在神经细胞外面的绝缘脂肪层里。所以出现肌肉颤抖或者健忘,可能都和维生素B1缺乏有关。

如果严重缺乏维生素B1的话,会导致脚气病。而脚气病在公元500年的时候在亚洲地区就有历史记载了。英文的脚气一词“beriberi”来自僧伽罗语(印度语族里的一种),直接翻译过来就是“我不行,我不行”。患者会因为神经受损、肌萎缩而没法直着走路,所以估计经常会说到“beriberi”这个词,于是就流传下来变成了病名。现在我们已经认识到,精加工的大米里面不再含维生素B1,如果严重偏食的话,几个星期之内就会出现维生素B1缺乏的症状。

除了神经炎症和记忆衰退以外,轻度的维生素B1缺乏也会造成神经紧张、烦躁不安、头疼或者注意力不集中。如果再重一点,也会出现水肿、心悸等,更严重的甚至会心力衰竭。当然就像前面说的,除了维生素B1缺乏,能引起以上症状的原因还有很多,而真正完全是由于维生素B1缺乏引起的并不多。所以以上症状如果反复出现,请务必到医生那里好好做个全面检查。

维生素缺乏症可以帮科学家了解这些维生素在人体里的意义到底是什么,有哪些作用,参与了哪些代谢。如果你不是天天只吃精加工大米、光喝酒的话,一般来说都能从膳食里摄取到足够的维生素B1。更何况肠菌也会帮忙产一些维生素B1,而且它们做的贡献比这个还要多得多,只是有待我们一个一个去探索、去发现。

瘤胃球菌型

对于这个肠型的看法,科学界各家争论不休。几位亲自检查证明了肠型理论的科学家,坚称他们只能观察到拟杆菌型和普氏菌型,瘤胃球菌型无法查证,而另外一些科学家则发誓称一定有瘤胃球菌型,还有一些科学家不但认为有瘤胃球菌型,甚至认为还有第四、第五种肠型……总之各种专业研讨会的会间休息,各个帮派都争得不可开交,茶歇的氛围都被毁掉了。

我在这里斗胆统一一下意见:这个肠型有可能存在。瘤胃球菌最喜欢的食物应该是植物细胞壁,它的最佳拍档可能是阿克曼氏菌(Akkermansia),它的作用主要是增加肠壁厚度,减少糖分吸收。瘤胃球菌的代谢产物是血红素,而血红素又是人体用来制造血液的重要元素。

全世界不能正常代谢生产血红素的人里,最有名的大概就数格拉夫·德拉古拉(Graf Dracula,即吸血鬼的鼻祖德古拉,按他的家乡话罗马尼亚语应译为德拉古拉)了。在他的家乡罗马尼亚,人们是这样描述这种基因缺陷的:受不了大蒜味、不能暴露在阳光下、尿红色的血尿。现在我们都知道了,血尿产生的原因是人体无法正常制造血液,未完成的中间产品会随着尿液排出体外。但当时人们得出的结论是:尿血的人就是吸血鬼,因为喝了血才会尿出血。要是活在现代,德拉古拉先生一定不会再成为恐怖小说的男主角了。

退一万步来说,即使瘤胃球菌型这个肠型并不存在,每个人的肠子里还是能找到瘤胃球菌的。所以我们多聊聊这个菌属也没什么坏处,更何况它背后还有一位神秘迷人的德拉库拉呢。没有任何肠道菌群的实验室小白鼠,就无法正常生产血红素,所以说从瘤胃球菌联系到吸血鬼也并不是毫无根据的事啦。

现在我们对体内肠道菌群的小世界或多或少有了一些了解,它们的基因库里有各种各样的装备,可以帮助分解消化不了的东西,生产维生素和其他重要的物质。我们开始尝试着去给它们归类,把它们打包成不同的肠型,寻找不同的研究模型。这样做的原因只有一个:1000亿个微生物生活在我们的肚子里,显然它们不仅仅只是住在那里,它们跟我们的生活肯定息息相关。就让我们更进一步,去看看它们究竟是如何参与新陈代谢的,它们中的哪些对我们充满善意,而哪些又会给我们带来伤害。

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