I

免疫系统很大，有点乱糟糟的，而且遍布全身。很多我们认为与免疫无关的东西，都属于这一范畴，比如耳垢、皮肤和眼泪。任何一种入侵物，只要越过了这些外部防线(只有相对较少的入侵物能做到)，很快就会遭遇成群结队的免疫细胞，从淋巴结、骨髓、脾脏、胸腺和身体其他部位涌出。大量化学物质参与其中。如果你想了解免疫系统，就需要了解抗体、淋巴细胞、细胞因子、趋化因子、组胺、中性粒细胞、B细胞、T细胞、NK细胞、巨噬细胞(macrophages)、吞噬细胞(phagocytes)、粒细胞、嗜碱性细胞、干扰素、前列腺素、多功能造血干细胞，以及更多——我的意思是，还要多得多。它们有些作用重叠，有些同时从事多种工作。例如，白细胞介素-1不仅攻击病原体，还在睡眠中扮演角色，这可能在一定程度上解释了为什么我们不舒服时总是昏昏欲睡。有人计算，我们体内大约有300种不同类型的免疫细胞在运转[1]，但曼彻斯特大学免疫学教授丹尼尔·戴维斯(Daniel Davis)认为，从本质上来说，这个数字无法计算。他说：“比如，皮肤中的树突状细胞[2]和淋巴结中的树突状细胞很不一样，故此，要对特定类型下定义就会变得相当混乱。”

更重要的是，每个人的免疫系统都是独一无二的，这使得免疫系统难以概括、难以理解，出错时也更难治疗。此外，免疫系统不仅仅对付细菌，它还必须对毒素、药物、癌症、外来物体，甚至对你自己的精神状态做出响应。比方说，要是你压力过大或者疲惫不堪[3]，就更容易受感染。

由于保护我们免遭入侵是一项无止境的挑战，免疫系统有时会发生错误，对无辜的细胞发动攻击。考虑到免疫细胞每天进行的检查数量，错误率实在很低。然而，有着莫大讽刺意味的是，在人类所遭受的病痛中，有很大一部分是我们自身的免疫系统疾病(如多发性硬化症、狼疮、类风湿关节炎、克罗恩病以及其他许多讨厌的病症)。总共约有5%的人患有[4]某种形式的自身免疫性疾病(对如此讨厌的疾病范畴，这是个很高的比例)，而且，这个数字的增长速度超过了我们对其进行有效治疗的能力。“看着它，你或许会得出结论，真是疯了，免疫系统居然攻击自己。”戴维斯说，“但反过来说，一旦你开始思考免疫系统的所有任务，你会惊讶地发现，情况并非从来如此。你的免疫系统正不断受到以前从没见过的东西的轰炸，这些东西兴许才刚刚问世——比如不断变异成新形式的流感病毒。因此，你的免疫系统必须能够识别并抗击几乎可以说数量无限多的东西。”

戴维斯四十来岁，身材高大，性情温和，笑声洪亮，带着一股已在生活中找到归宿的快乐气息。他在曼彻斯特大学和斯特拉斯克莱德大学学习物理，20世纪90年代中期搬到哈佛大学，认定生物学才是自己真正的兴趣所在。出于偶然的机会，他进入了哈佛大学的免疫学实验室，免疫系统优雅的复杂性，以及由此而来的解开一切谜团的挑战感，深深地吸引了他。

尽管在分子层面上错综复杂，免疫系统的所有部分都只负责一项任务：识别任何身体中不应该存在的东西，必要时杀死它。但整个过程并不这么简单直白。你身体里有很多东西不光无害，甚至还有益，杀死它们有失鲁莽，而且浪费了能量和资源。所以免疫系统必然只能针对那些心存恶意的东西，就有点像是机场观察传送带上物件的安检人员。

免疫系统的核心是五类不同的白细胞：淋巴细胞、单核细胞、嗜碱粒细胞、中性粒细胞和嗜酸粒细胞。它们都很重要，但最让免疫学家兴奋的是淋巴细胞。大卫·班布里基(David Bainbridge)称淋巴细胞“差不多是整个身体里最聪明的小细胞”[5]，因为它们能够识别几乎任何一种不受欢迎的入侵者，并迅速做出针对性的反应。

淋巴细胞主要有两种类型：B细胞和T细胞。有点奇怪的是，B细胞中的B来自“法布利囊”(bursa of fabricius)，这是鸟类身上一种类似阑尾的器官，也是B细胞最初被发现的地方。[法布利囊(bursa of fabricius)这个名字来自意大利解剖学家西罗尼姆斯·法布利休斯(Hieronymus Fabricius， 1537—1619)，他认为法布利囊跟卵子(或鸟蛋)的产生有关。法布利休斯是错的，直到1955年，法布利囊的真实用途才通过一桩愉快的意外事件被解开。当时在俄亥俄州立大学读研究生的布鲁斯·格里克(Bruce Glick)希望解开这个谜，他从鸡身上取下法布利囊，看看它对鸡有什么影响。但是摘除了囊并没有明显的效果，所以他放弃了研究这个问题。这些鸡随后被转手给了另一名学生托尼·张(Tony Chang)，他当时正在研究抗体。张发现，没有囊的鸡产生不了抗体。这两位年轻的研究人员意识到，法布利囊负责产生抗体——这是免疫学上的一项重大发现。他们向《科学》杂志提交了一篇论文，但论文却以“毫无趣味”的理由被拒。最终，他们将其发表在《家禽科学》(Poultry Science)杂志上。据英国免疫学会(British Society for immunology)所称，自那以后，它已成为免疫学领域被引用最多的论文之一。顺便提一句，bursa一词来自拉丁语，指袋子或钱包，可以形容各种结构。人类也有bursas，译作滑囊，指的是帮助关节进行缓冲的小囊。]人类和其他哺乳动物没有法布利囊。我们的B细胞是在骨髓(bone marrow)中形成的，但bone marrow也以字母B打头纯属巧合。T细胞的“T”，更忠于来源。它们也在骨髓中形成，但来源于thymus(胸腺)，胸腺是胸部的一个小器官，位于心脏的上方，两肺之间。很长一段时间里，胸腺在人体中的作用一直是个谜，因为它里头似乎全是死掉的免疫细胞，按丹尼尔·戴维斯在杰作《基因的相容性》(The Compatibility Gene)中所说：“它是细胞们死去的地方。”1961年，在伦敦工作的年轻法裔澳大利亚科学家雅克·米勒(Jacques Miller)解开了这个谜团。米勒确认，胸腺是T细胞的苗圃[6]。T细胞是免疫系统里的精英部队，胸腺里发现的死细胞是不符合要求的淋巴细胞，因为它们要么不擅长识别和攻击外来入侵者，要么就是过分急于攻击身体本身的健康细胞。简而言之，它们未能过关。这是一项意义重大的发现。医学杂志《柳叶刀》评论说，这令米勒成为“最后一个确认人体器官功能的人”[7]。不少人都好奇为什么诺贝尔奖没颁给他。

T细胞又细分为两类：辅助T细胞和杀手T细胞。顾名思义，杀手T细胞负责杀死被病原体侵入的细胞。辅助T细胞帮助其他免疫细胞发挥作用，包括帮助B细胞产生抗体。还有一种T细胞叫“记忆T细胞”，它能够记住早前入侵者的细节，因此，如果同样的病原体再次出现，它们能够协调快速反应——这就是所谓的适应性免疫。

记忆T细胞高度警觉。我不会得腮腺炎，因为在我体内的某个地方，记忆T细胞60多年来一直在保护我免受第二次侵袭。当它们识别出入侵者，就指示B细胞产生抗体，攻击入侵的有机体。抗体是一种聪明的东西，因为如果先前的入侵者胆敢回来，抗体能迅速识别并击退它们。这就是为什么有那么多种疾病你只会得一次。这也是疫苗接种的核心原理。接种疫苗这种方法，实际上是诱导身体产生针对特定疾病的有用抗体，不必从生病开始。

微生物已经发展出各种愚弄免疫系统的方法——例如，发出混淆的化学信号，或者伪装成良性或友好的细菌。一些传染性病原体，如大肠杆菌和沙门菌，可以欺骗免疫系统，让后者去攻击错误的有机体。人类病原体很多，在很大程度上，它们的存在就是为了演变出巧妙的新方式进入我们体内。我们偶尔生病并不奇怪，我们并不频繁生病反而可以算个奇迹。此外，除了杀死侵入性细胞外，免疫系统还必须在我们自己的细胞行为失当(如发生癌变)时，努力杀死它们。

从本质上说，发炎是身体为保护自己免受伤害而战斗所产生的热度。受伤部位附近的血管会扩张，让更多的血液流向受伤部位，同时也会带来白细胞抵御入侵者。这导致该部位肿胀，增加周围神经的压力，导致敏感压痛。与红细胞不同，白细胞可以离开循环系统，穿过周围的组织，就像军队在丛林中巡逻一样。遇到入侵者时，它们会释放出一种叫作细胞因子的攻击性化学物质，当你的身体与感染做斗争，是细胞因子让你感到发烧和病恹恹。让你感到难受的不是感染，而是你身体的自我保护。从伤口渗出的脓液只不过是为保护你而献出生命死掉的白细胞。

炎症是一件棘手的事情，过多会破坏邻近组织，导致不必要的疼痛，但过少又无法阻止感染。错误的发炎[8]跟糖尿病、阿尔茨海默病，甚至心脏病和中风等各种疾病有关。圣路易斯华盛顿大学的迈克尔·金奇向我解释：“有时候，在所谓的细胞因子风暴中，免疫系统会变得发狂[9]，拿出所有的防御措施，发射所有的导弹。你会被它害死。在许多流行病里，细胞因子风暴反复出现，但对蜜蜂叮咬的极端过敏反应也会导致细胞因子风暴。”

免疫系统在细胞水平上发生的许多事情，至今我们尚未完全理解。还有大量的东西完全没弄明白。在我访问曼彻斯特期间，戴维斯带我去了他的实验室，那里有一组博士后学者正弓着背，在电脑屏幕上研究高分辨率显微镜拍摄到的图像。一位名叫乔纳森·沃博伊斯(Jonathan Worboys)的博士后向我展示了他们刚刚发现的东西——散布在细胞表面的蛋白质所构成的环状结构，就像舷窗。在这家实验室之外，没有人见过这种环。

“它们的形成显然是有原因的，”戴维斯说，“但我们目前还不知道原因是什么。它看起来很重要，但也可能无关紧要。反正，我们不知道。我们可能需要四五年的时间才能真正解开这个谜团。就是这样的事情，让科学既令人兴奋，同时又艰难棘手。”

如果说，免疫系统有一位守护神，那一定是彼得·梅达沃。他是20世纪最伟大的英国科学家之一，说不定也是异国色彩最浓烈的。梅达沃的父亲是黎巴嫩人，母亲是英国人，而他本人1915年出生于巴西。他父亲在巴西有些生意，但梅达沃年纪尚幼时，全家就搬回了英格兰。梅达沃个子高，长得好看，很有运动天赋。

跟他同时代的马克斯·佩鲁茨(Max Perutz)形容梅达沃“活泼、善于交际、温文尔雅、长于交谈[10]、平易近人、躁动不安、雄心无限”。史蒂芬·杰伊·古尔德(Stephen Jay Gould)称他是“我认识的最聪明的人”。尽管梅达沃受训的方向是研究动物，但为他带来永久声誉的是他在二战期间对人类的研究。

1940年夏天一个阳光明媚的下午，梅达沃和妻子及年幼的女儿正坐在牛津的花园里享受好天气。他们听到头顶传来飞机发出的噼啪爆裂声，抬头看去，一架英国皇家空军的轰炸机正从天上往下落。飞机坠毁在离他们家200米的地方，燃起熊熊大火。一名机组成员幸免于难，但严重烧伤。过了一两天，军队的医生请梅达沃过去看看那位年轻的飞行员，他大概有点吃惊。毕竟，梅达沃是位动物学家，只不过从事的是抗生素研究，有可能帮得上忙。一段极具成效的关系就此开始，它最终为梅达沃带来了诺贝尔奖。

医生们尤其为移植皮肤的问题所困扰。每当从一个人身上取下皮肤移植到另一个人身上，皮肤一开始会被后者接受，但很快就枯萎死亡。梅达沃立刻迷上了这个问题，他不明白为什么身体会排斥一些明显有益的东西。他写道：“皮肤的移植完全是出于临床上的良好意愿[11]，往往还有着致命的紧迫性，但移植的同种皮肤，却被(身体)当成了疾病，需要加以摧毁以求痊愈。”

“起初，人们认为是手术存在某种问题，如果外科医生能改善技术，一切就能好起来。”丹尼尔·戴维斯说。但梅达沃意识到情况不止如此。每当他和同事们重复植皮手术，第二次的排斥反应总是来得更快。梅达沃随后发现，免疫系统在生命早期就学会了不攻击自己健康正常的细胞。戴维斯向我解释说：“他发现，如果一只老鼠在很小的时候就接触过另一只老鼠的皮肤，那么，等前一只老鼠长大，它就能够接受后一只老鼠的皮肤移植。”

换句话说，梅达沃发现，身体在很小的时候就学会了什么是自我，也就是不能攻击的东西。你可以从一只老鼠身上移植皮肤到另一只老鼠身上，只要接受移植的老鼠从很小的时候就经训练不对该皮肤产生反应。多年以后，正是这一见解为梅达沃赢得了诺贝尔奖。大卫·班布里基指出：“尽管我们今天视之为理所当然，但移植和免疫系统的突然结合，是医学上的一个关键点，它告诉我们免疫到底是怎么回事。”

II

1954年圣诞节的前两天，在马萨诸塞州马尔伯勒，年仅23岁的理查德·赫里克[12](Richard Herrick)因肾衰竭濒临死亡，但他成为全世界第一个接受肾脏移植的人，从此重获新生。赫里克非常幸运，因为他有一个同卵双胞胎兄弟罗纳德(Ronald)，故此，也就有了一名身体组织完全匹配的捐赠者。

即便如此，此前从来没人尝试过这样的手术，他的医生也根本拿不准结果会是什么样。有一种可能是，两兄弟都会死。多年后，顶尖外科医生约瑟夫·默里(Joseph Murray)解释说：“我们从来不曾让一个健康的人，仅仅为了他人而冒这么大的风险。”好在事实证明，结果好过了任何人最大胆的期待，甚至还带有了某种传说的色彩。理查德·赫里克不仅在手术中活了下来，恢复了健康，还娶了照料他的护士，并和她生了两个孩子。他多活了8年，最终因为原本的肾小球肾炎再次发作而去世。他的哥哥罗纳德靠着自己的一个肾继续活了56年。为赫里克操刀的外科医生约瑟夫·默里在1990年获得了诺贝尔生理学或医学奖，不过主要是因为他后来在免疫抑制方面的研究。

然而，排斥反应带来的问题是，其他大多数移植尝试都以失败告终。接下来的10年有211人接受了肾脏移植，但大多数人就算当时活下来了，也多活不了几个星期。只有6例活到了一年以上——大部分都是因为捐赠者同样是自己的双胞胎亲人。直到一种神奇的药物环孢素研制成功，移植才逐渐变成常规治疗手段。在第七章里我们提到过，环孢素提取自研究人员到挪威度假时偶然采集到的土壤样本。

过去的几十年里，移植手术取得了惊人的进展。例如，在美国，如今每年接受器官移植的有3万人，95%以上12个月后仍然活着，80%的人5年后仍然健在。不利的地方是对替代器官的需求远远超过了供给。截至2018年底，美国有11.4万人[13]排在器官移植的等候清单上。每10分钟就有一个新人加入这份名单，每天有20人在找到捐赠器官之前死亡。接受透析治疗的人平均能多活8年[14]，但接受移植手术后，平均可多活23年。

大约1/3的肾脏移植来自活体捐赠者(多为近亲)，但其他所有移植器官都来自已故捐赠者，这是一项真正的挑战。需要器官移植的人只能寄望于：捐赠者去世时的身体条件和周围环境，能保留正常大小的健康器官；捐赠者跟自己离得不太远；捐赠者去世时恰好有两支专家外科手术团队候命——一支从捐赠者身上摘除器官，另一支把器官安到受赠人的身体上。目前，美国肾脏移植的平均等待时间为3.6年，高于2004年的2.9年，但很多人等不了那么久。在美国，平均每年有7000人在接受移植前死亡。在英国，这个数字大约是每年1300人(两国使用的衡量标准略有不同，因此数据无法直接比较)。

还有一种方案或许可行，那就是使用动物移植[15]。如果需要移植的器官来自猪，那就可以等它长到合适的大小，需要的时候任意摘取。移植手术可以根据时间进行安排，不再作为紧急情况处理。从原则上看，这是个绝妙的解决办法，但在实践中它提出了两个主要问题：其一是，来自另一动物物种的器官，会引发疯狂的免疫反应，你的免疫系统必然知道，你体内不该存在猪的肝脏；其二是，猪身上存在一种内源性逆转录病毒(简称PERV)，一旦引入必然会传染人类。这两个问题有望在不久的将来得到解决，届时定将改变数万人的生命轨迹。

另一个同样棘手的问题是免疫抑制药物并不理想，原因很多。首先，它们不光会影响移植部位，还将影响整个免疫系统，因此病人日后始终会更容易受到感染和癌症的侵袭，正常而言，这些感染和癌症都由免疫系统对付。这类药物也可能存在毒副作用。

幸运的是，我们大多数人永远不需要移植，但是免疫系统还能为我们做其他很多的事情。人类总共存在大约50种自身免疫性疾病[16]，而且这个数字还在上升。以克罗恩病为例，这是一种越来越常见的肠道炎症性疾病。1932年，纽约内科医生伯里尔·克罗恩(Burrill Crohn)在《美国医学会杂志》上发表的一篇论文中描述了病情，在此之前[17]，它甚至不是一种公认的病症[克罗恩自己并没有使用这个名字，而是更喜欢称之为局部性回肠炎、局部性肠炎或结肠炎。后来人们发现，格拉斯哥外科医生托马斯·肯尼迪·达尔泽尔(Thomas Kennedy Dalziel)在差不多20年前描述过同一种疾病。他称之为慢性间质性肠炎。]。当时，每五万人中有一人会患上克罗恩病。接着，这个数字变成了1/10000，后来到了1/5000，如今，这一比例是1/250，而且仍在提高。为什么会发生这样的情况，谁也说不清。丹尼尔·利伯曼认为，过度使用抗生素[18]和随之而来的微生物储备枯竭，有可能使我们更容易受到各类自身免疫性疾病的影响，但他也承认，“原因仍然难以捉摸”。

同样令人困惑的是，自身免疫性疾病性别歧视严重[19]。女性患多发性硬化症的概率是男性的2倍，患狼疮的概率是男性的10倍，患桥本甲状腺炎的概率是男性的50倍。总的来说，80%的自身免疫性疾病发生在女性身上。既然说激素是罪魁祸首，那么，到底为什么女性的激素会扰乱免疫系统，而男性的激素就并不完全如此，还没人说得清。

最大的、从很多方面来说也最神秘棘手的一类免疫系统疾病是过敏。过敏只是身体对通常无害的入侵者做出的不恰当反应。它是一个新得令人惊讶的概念。这个词第一次出现在英语[20]中(拼写为allergie)，是一个多世纪前的《美国医学会杂志》。然而，过敏已经成为现代生活的祸根。大约50%的人声称[21]至少对一种东西过敏，还有很多人声称对很多东西过敏(医学上称为特异性过敏症)。

全球过敏率介于10%~40%之间，而且过敏率与经济表现密切相关。一个国家越富裕，它的国民就越容易过敏。没有人知道为什么富裕对你来说这么难受。也许，城市化国家的富裕民众，接触到了更多的污染物：有证据表明，来自柴油燃料的氮氧化物与过敏发生率较高相关。又也许，富裕国家抗生素的滥用，直接或间接地影响了我们的免疫反应。缺乏锻炼、肥胖率增加，是另一些有可能产生影响的因素。众所周知，过敏并不由基因决定，但你的基因会让你更容易发生特定的过敏问题。如果你的双亲都有某种过敏，那么，你有40%的概率也会染上它。也就是说，概率更大，但并不一定。

大多数过敏仅仅会引起不适，但也有一些会危及生命。在美国，每年大约有700人死于过敏反应(anaphylaxis)，这是一种往往会导致呼吸道受限的极端过敏反应的正式名称。过敏反应大多由抗生素、食物、昆虫叮咬和乳胶引起(引发的概率亦按此顺序由高至低)。有些人对某些材料特别敏感。查尔斯·帕斯特内克(Charles A. Pasternak)医生在《我们体内的分子》(The Molecules Within Us)一书中讲过，飞机上的一名儿童[22]因为两排之外的一名乘客吃了花生，不得不住院两天。1999年，只有0.5%的儿童对花生过敏；20年后的今天，这一比例已经增长了四倍。

2017年，美国国家过敏症和传染病研究所[23]宣布，避免或减少花生过敏的最好办法，不是从小就不让孩子接触花生(这是数十年来的看法)，而是让他们小剂量地接触花生，增强他们对花生的“抗性”。另一些权威人士认为，让父母拿自己的孩子做实验不是一个好主意，任何培养习惯的计划都应该在合格且紧密的监督下进行。

过敏率飙升最常见的解释是著名的“卫生假说”[24]， 1989年在《英国医学杂志》的一篇短文里被首次提出，作者是来自伦敦卫生和热带医学院的流行病学家大卫·斯特朗(David Strachan)，不过他自己并未使用“卫生假说”这个提法(它是后来才这么叫的)。文章泛泛地认为，发达国家的儿童生长在更为干净的环境下，而欠发达国家的孩子，从小就跟灰尘、寄生虫亲密接触，故此前者没有抵抗力，后者有。

然而，“卫生假说”存在一些问题。其一是，过敏病例的大幅增加基本上始于20世纪80年代，我们的生活环境变干净远比这要早，故此，单靠卫生并不能解释过敏率的上升。“卫生假说”的更广泛版本，名叫“老朋友假说”，如今已基本取代了最初的理论。它假定，我们的易感性并不只基于童年时期的接触，而是可追溯到新石器时代的生活方式累积变化导致的结果。

无论哪种情况，最重要的一点都不变：我们根本不知道为什么会存在过敏。毕竟，吃花生致死并不能带来任何明显的进化益处，那么，为什么这种极端的敏感性会保留在一些人身上，始终是个谜(其他的过敏反应也一样)。

破解错综复杂的免疫系统，不仅仅是一项智力练习。找到方法，利用人体自身免疫防御系统对抗疾病(所谓的免疫疗法)，有望改变整个医学领域。近年来，有两种方法引起了尤为广泛的关注。一种是免疫检查点疗法。从本质上说，它的基本理念是：免疫系统的内建程序是解决问题(如杀死感染)，然后退出。从这个角度看，免疫系统有点像是消防队。只要消防队扑灭了大火，就没有必要再继续朝余烬上冲水了，故此，免疫系统内置了信号，告诉自己该收拾装备，回消防站，等待下一场危机到来了。癌症学会了利用这一点，它们自己发出停止信号，欺骗免疫系统，让它提前退休。检查点疗法很简单，就是重写停止信号。这种疗法对某些癌症的治疗效果出奇地好(一些患有晚期黑色素瘤、濒临死亡的人竟然痊愈了)，但出于至今尚未理解的原因，它只是有些时候才管用，而且有严重的副作用。

第二种疗法叫CAR-T细胞疗法。CAR代表嵌合抗原受体，听上去很复杂很专业，但本质上说，它就是从基因上改变癌症患者的T细胞，接着将之送回体内，让它们去攻击、杀死癌细胞。这一过程对一些白血病非常有效，但它会杀死健康的白细胞和癌细胞，病人很容易受到感染。

不过，这种疗法的真正问题大概还在于成本。CAR-T细胞疗法的治疗费用，很可能在每名患者50万美元以上。“我们该怎么做呢？”丹尼尔·戴维斯问，“治疗少数几个富人，然后对其他人说，你们治不起？”当然，这完全是另一个问题了。