第9章 医学传教士

药物简史  作者:德劳因·伯奇

德国一直是微生物猎手的大本营,但其他国家也仍然保有一席之地。比如英国,因为拥有庞大的海外帝国,所以对热带疾病格外感兴趣。对于戴维·利文斯通(David Livingstone)这样的人来说,熟知疾病既是生存所必需,也是出于帮助他人的愿望。

利文斯通一边进行医学研究,一边开展各类探险活动。他1813年出生于苏格兰,家中共有七个孩子,与父母一起挤在他父亲所在工厂的一间出租屋里。利文斯通从10岁开始就与父亲一起去厂里工作,不过他还是继续着自己的学业,一面上夜校,一面自学或向父亲学习。23岁时,利文斯通已经存够了上医学院的钱,同时也在受训成为一名传教士。他感到宗教与科学互为补充,两者都一样,属于上帝的工作。1840年,27岁的利文斯通在这两个领域都合格了。

利文斯通当牧师并不在行,却成了优秀的传教士。这部分源于他的谦逊,因为他不会不管人们感不感兴趣,一味向他们宣扬福音,而是从观察与探索开始。维多利亚瀑布旁树立着他的一尊雕像,上面刻着一句铭文:“基督教、商业与文明。”这在今天看来平淡无奇,甚至有点儿傻气,但对于利文斯通来说,这些文字鲜活而真实,意味着建设社群、开展交流,从而实现救赎。医学对这项事业至关重要,它一方面能提供援助、赢得友谊,另一方面也是自身生存之必需。当时欧洲对非洲的探索除了受限于外交困难之外,疾病肆虐也是一个问题。下文是利文斯通关于如何在疟疾下生存的指导,摘自他1865年所写的《赞比西河考察记》(Narrative of an Expedition to the Zambesi):

有一个药方,是将6到8格令药喇叭树脂、同样重量的大黄、甘汞和奎宁各3格令制成4粒药片,与小豆蔻酊一起服用,能在5到6个小时内缓解所有症状……在用药期间或用药后,每隔2到3小时就要大剂量使用奎宁,直至出现耳聋或金鸡纳中毒现象。至此,治疗便完成了。只有在发生无法控制的呕吐时,我们才会完全无能为力。

利文斯通使用的奎宁剂量很大,这本来足以让他比同侪更成功,但他和他的妻子、女儿都死于疟疾。他1865年记录的这张药方里含有这么多种原料,这就提醒我们,当时的化学家还没有改革治疗方法。其中唯一有效的成分是奎宁,而其他原料都是用来造成腹泻的,有害无益。

在这之前,利文斯通曾于1858年3月22日给《英国医学杂志》(British Medical Journal)写了封信,这封信也在5月1日正式刊出。当时他正在“珍珠号”轮船上驶离塞内加尔海岸,并在信中向杂志记者道歉,因为他太过繁忙,以至于未能更早告诉他们“我想到用砒霜来治疗一种被采采蝇叮咬后导致的疾病”。他指的是一种叫作“那加那”(nagana)的疾病,看起来和疟疾很相似,但没法被奎宁治愈。利文斯通描述了一次机会性的动物实验,对象是一匹被采采蝇反复叮咬、患病后被丢在一旁等死的母马。利文斯通写道:“我把两格令砒霜混在一点儿大麦里,每天喂它吃下,坚持了一个星期。它的皮毛变得油光水滑。我想我已经治好了这个可怜的家伙。”

虽然一开始有些好转的迹象,但这匹马还是没能痊愈,在几个月后便死去了:

我又试了一次砒霜,但这匹母马已经骨瘦如柴,对大麦连碰都不碰一下。当我想要哄它吃下时,它那温和的眼睛哀求一样地看着我,意思明显是说:“我亲爱的朋友,我宁可死于疾病,也不想死在医生手里。”于是,我没有再强迫它。

这匹马死去时已经病了6个月,这让利文斯通相信,砒霜确实延长了它的生命。

他由此提出了砒霜疗法。这倒并不是什么新鲜事物,早在1786年,英国就已使用,不过人们不是用它治疗特定的疾病,而是作为全效的保健品。使用砒霜的人会因慢性中毒而死,但他们却误以为它能帮助治疗发烧、疟疾、头疼以及一系列其他病症。这些所谓的疗效都是无稽之谈。(砒霜会破坏面部的毛细血管,这让人们的面颊呈现出一种“健康的光泽”。)

利文斯通对砒霜疗效的观察实际上也落入了类似的医学直觉陷阱,他所看到的与其说是事实,不如说是种乐观精神。这匹母马拒绝吃下含药大麦或许是明智之举,比起死于砒霜,死于疾病要舒适得多。砒霜确实能杀死引起这种疾病的寄生虫,但也会将得病的马或者人一并杀死。

戴维·布鲁斯(David Bruce)19世纪90年代出生在澳大利亚,并在苏格兰长大。他原本想要成为一名职业运动员,但十几岁时一场严重的肺炎让他转而从事医学。他娶了一位同事的女儿——一个与他在科学上志趣相投的女人,随后参加了军医部队。一次,这对夫妇被派驻到马耳他,从而有机会追随两人共同的偶像:科赫。当地有一种能感染牛羊和人的少见疾病,叫作马耳他热。他们试图找出这种疾病的病原体,并在以苯胺染料龙胆紫对被感染的血液染色后,最终找到了它。

在科赫的实验室工作一段时间后,这对夫妇被派驻到非洲。他们前往当时的祖鲁兰(Zululand),去调查当地的那加那病疫情。在那里,那加那病毁灭了祖鲁人赖以生存的畜群,也感染了其他动物。戴维·布鲁斯这样描述道:

这匹马直瞪双眼,眼睛和鼻孔都冒出水气……在这期间,它变得越来越憔悴,看上去麻木呆滞,低垂着脑袋,它的皮毛变得粗糙,并有多处稀疏……到了重病期,这匹马便完全是一副可怜的模样。它简直像是用稻草扎成,覆盖着一层粗糙的、稀稀落落的毛发……最后,它倒在地上,精疲力竭地死去了。

布鲁斯夫妇使用他们花了很长时间学到的染色技术,在被感染动物的血液中发现了一种像蠕虫一样的寄生虫。他们证明,这就是疾病的罪魁祸首,通过采采蝇的叮咬传播。为向他们表示敬意,这种寄生虫被命名为布氏锥虫(Trypanosoma brucei)。

睡眠病——或称“非洲昏睡症”——从14世纪起就已为欧洲人所知。19世纪下半叶,这种疾病开始蔓延。据1876年一位法国医生报告,睡眠病当时在塞内加尔屠灭了多个村庄;而到了20年后,维多利亚湖畔也因它而荒无人烟。据估计,当时约有75万人因此病死。布鲁斯夫妇和来自意大利的康特·奥尔多·卡斯泰拉尼(Count Aldo Castellani)一起,从被感染者的血液中找到了一种类似的寄生虫。睡眠病和那加那病是同一种疾病的变种,都是由长不过一英寸的采采蝇叮咬传播。砒霜虽然对人体有毒,但布鲁斯夫妇证明它也能杀死锥虫。[1931年,这对夫妇在十几天里先后去世。戴维在临终时说道:“如果在我死后,还有人关注到我的科学研究,我想让人知道,玛丽的功劳完全不逊色于我。”]

到1901年,法国巴斯德研究所的研究员已经能够用锥虫故意感染实验小鼠,这至少为更方便地检验可能有效的疗法打开了道路。

埃尔利希已经证明,染料可以有选择地对某些细菌染色。他由此推断,在细菌表面存在与人体细胞不同的接收器,而如果能让毒素只通过这些地方进入,它们就能在不伤害携带者的情况下杀死细菌。在寻找此类功德无量的药物时,着色剂能提供一条具有思想与视觉双重愉悦的道路。“所以在一开始,”埃尔利希回忆道,“‘化学疗法’其实就是‘光谱疗法’。”埃尔利希创造了“化学疗法”一词,指用化学制品来治疗病人,他比任何人都更有资格创设这样一个词。

理论上,药物可以将细菌作为攻击目标,现在的问题是如何从理论的突破再进一步,找到应用实例。有些着色剂在注射到体内后会导致动物死亡,有些则只精准地给感染性的有机体染色,但完全无害。如果能将毒性与选择性绑定在一起,世界将会大不相同。

联合化学工厂(Vereinigte Chemische Werke)是一家德国化工企业,在20世纪初期开始销售一种基于砒霜的睡眠病药物。这种药物最早合成于1863年,但一直没获得什么反响。联合化学工厂认为这种药物很有潜质,于是在毫无证据的情况下,就声称它与已有的药物一样有效,而且毒性要低得多。他们称其为阿托西耳(Atoxyl),也是想充分表达这个意思[Atoxyl可以分拆为A(arsenic)-toxy(toxic)-l(less),即“比砒霜毒性小”。——译者注]。这家化工企业与埃尔利希之间一直有联系,可能正是他们给他寄了一份样品。埃尔利希在锥虫身上试验了一下,发现这种药物毫无用处,就将它抛到一边,去研究别的东西了。

1905年,埃尔利希读到一篇英国论文,其中指出阿托西耳对睡眠病确有疗效。埃尔利希检查了自己的工作,但并没有发现问题。他的错误在于直接将药物作用在已被分离出来的锥虫身上,在这种条件下,药物体现不出效果。但如果把药物用在被感染的动物身上,情况就不同了。巴斯德研究所让小鼠染上睡眠病的技术让他发现了一种奇怪的情形:如果单独对锥虫使用这种砷制剂,仍然不会有什么效果;但如果将它喂给活动物,药物便明显生效。他认识到,受检物质的生物活性只能在生物体内评定,而不能在试管之中。实验需要的工具不是玻璃器皿,而是生命。

不过,这种药物仍然缺乏足够的选择性,因此还不够安全。它会破坏感染性微生物,但也会引起耳聋和其他问题,这个代价过于昂贵,令人难以接受。“阿托西耳”的命名并不妥当,联合公司对其安全性的宣称也大错特错。埃尔利希证明,这些人搞错了这种分子的结构特性。在得到更精确的模型后,他开始思考是否有可能改进阿托西耳的结构及相应疗效,是否能以某种方法提升这种分子的选择性,既保持对睡眠病的治疗效果,又能对患病者更加安全。“如果可能,我们必须精确打击这种寄生虫。”埃尔利希说,“要这么做,就得学会用化学物质进行瞄准!”

埃尔利希想要让药物具有更高“治疗指数”(therapeutic index),即对寄生虫尽可能有杀伤力,而对宿主则要尽可能安全。附近的卡塞拉染料工厂(Cassella Dye Works)为埃尔利希提供了研究资金,作为回报,他同意授予他们专利权。埃尔利希让小鼠染上睡眠病,随后试验了上百种不同的染料,看哪种染料能杀灭引起疾病的锥虫。唯一一种见效的染料被称为那加那红(Nagana Red),它能扫清小鼠血液中的锥虫,但这个效果维持的时间不长,原先会在三四天后死去的小鼠,现在也不过能活五六天。埃尔利希让他在卡塞拉染料工厂——不久便成为赫希斯特公司(Hoechst)的一部分——的联络人对这种染料进行调整,指出这样可以使其更好地被动物吸收,从而提升疗效。结果正如他所料,所获得的新染料“锥虫红”(Trypan Red)确实效力更强。在研究热情与孤注一掷的心态驱动下,它开始被应用于人体。但它的选择性还是不够强,在有效杀死锥虫的同时,也会杀死病人。

1905年,当埃尔利希继续致力于研发睡眠病药物时,人们找到了梅毒的病因。梅毒螺旋体(Treponema pallidum)是这种新染色技术的最新发现,它对颜色的吸收很差,即使是在最鲜艳的着色剂的作用下,也仍保持着苍白的模样。除了这点,它与锥虫在许多地方都有相似之处。埃尔利希把所有用过的化合物都拿了出来,逐一试验对梅毒的效果。睡眠病是很重要,但对于发达国家来说还不算什么大问题,但梅毒就不一样了。

起初这一工作进展缓慢,因为梅毒的唯一动物模型是类人猿,而要在这种动物身上进行操作十分费时费力。但在1909年,生物学家秦佐八郎(Sacachiro Hata)从东京来到埃尔利希处工作,他找到一种方法让兔子感染上梅毒,从而加快了工作进程,也提高了操作可行性。在用埃尔利希的第606号药物进行测试时,秦佐八郎发现这种药物虽然在两年前对睡眠病无效,现在却对梅毒起了作用。

埃尔利希坚持对第606号药物——或称撒尔佛散(Salvarsan)——进行广泛的动物实验,来确保它的毒性足够小,对病人能利大于弊。他想要的是魔法子弹,所以要确定自己造出的不会是铅散弹,不会破坏所及之处的所有东西。当他最终确信之后,便从1910年开始四处发放样品,以交换每名受治疗者的全部病案信息。梅毒通过性传播,是种难以被治愈的慢性病,最终还会致命。在100年前,它的地位大致相当于抗反转录病毒药物研发出来之前的艾滋病,而如今艾滋病已经在药物的作用下得到了控制。梅毒病人在大脑和脊髓受到感染后,就会产生一种名为麻痹性痴呆的症状。撒尔佛散对这一阶段的病人的疗效不容置疑,宛如奇迹。(几年后,另一种类似的化合物被研发出来,专门用于治疗锥虫病,疗效同样显著。)

埃尔利希证明,药物的效果是由其分子结构决定的,他还提出了细胞表面受体的概念,即化合物用于选择特定目标的途径。然而科学无法不经由实验就准确预测一种药物的效果,撒尔佛散就是一例明证。而在检验阿托西耳时,连培养皿都不能满足需求;这项突破需要用到的是兔子,许多兔子。

一段时间过后,犹太复国主义者、化学家哈伊姆·魏茨曼(Chaim Weizmann)和埃尔利希见了一面,想就在耶路撒冷设立希伯来大学一事获得他的支持:

埃尔利希给我留下了难以磨灭的印象。他的身形矮小粗壮,却有着如被精雕细琢过一般的美丽头脑,眼睛里流露出我所见过的最有洞察力的目光,但又充满着人性的善良。埃尔利希知道我是个化学家,却不知道我来找他的目的,所以他一下子就把话题带到了他的研究上。他向我介绍他的几位助手(后来都成名了),特别是他的兔子和豚鼠。

由于这些动物的毛色和特性,它们本身就很有价值。除此之外,它们更是一把把钥匙,能打开认知世界的大门,发现让世界更加美好的方法。埃尔利希热爱它们。

苯胺染料产业不仅在德国和英国蓬勃发展,也蔓延到了新大陆。纽约周边的港湾和码头原本因盛产牡蛎、野生动物及其优美的风光而闻名,后来却受到严重污染,寸草不生。19世纪80年代,布鲁克林的居民留意到染料行业繁荣发展,对从海湾向内延伸的郭瓦纳斯运河造成了很大影响。他们“抱怨气味难闻,但更被这些色彩震撼。因为染料厂家的缘故,运河每天都呈现出不同色彩,并因此获得了一个昵称——‘薰衣草湖’”。

关于这一产业对健康的影响,有不少奇怪的迷信,而且不光是那些喜欢放大恐惧的人爱这么想。有的人无端认为所有来自染料产业的东西都不健康,也有人没来由地相信另一面。布鲁克林人带着他们患哮喘病的孩子来到薰衣草湖,让他们站在运河桥上,相信蒸腾的水汽具有治疗疾病的能力。

这两类人有的只看到坏处,有的只看到好处,他们的共同误区在于将全部结果都归因于一个本身具有两面性、临床表现也千差万别的事物上。弗里茨·哈伯(Fritz Haber,曾和本生一起在海德堡工作,和霍夫曼一起在柏林工作)和卡尔·博施(Carl Bosch)两位德国化学家在19世纪末20世纪初花了多年时间研发合成氨的技术,这意味着人们能够工业化制造肥料,让土地更加高产,从而使人们不再饥饿。但哈伯-博施法的首次使用并不是为了防止饥荒,反而助长了第一次世界大战的屠戮。早在1914年,德国就已经耗尽了作为炸药的核心成分的氨。但哈伯帮助战争又延续了4年,在此期间还研发了化学武器,并在西部前线亲自监督氯气的使用。他的妻子因为抗拒这种暴行,朝自己的心脏开了一枪。

有机化学就像医学一样,既能提供良药,又能带来伤害。如何区分与选择,才是难点所在。

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