斯通牧师在18世纪发现了柳树皮的作用，让它很快风靡一时。它比奎宁便宜得多，因此得到广泛应用。1826年，法国人亨利·勒鲁（Henri Leroux）尝试分离柳树皮中的疑似活性成分，并首次取得了一定成功。两年后，约翰·毕希纳（Johann Buchner）在慕尼黑成功将其提纯，并将浓缩后的药物命名为“水杨苷”。其他人也纷纷找到了类似的方法。人们发现，水杨苷会在人体中转化成为水杨酸，不过意大利化学家拉斐尔·皮里亚（Raffaele Piria）在1838年证明，柳树皮也能直接产生水杨酸。

但无论是水杨苷还是水杨酸，都具有糟糕的副作用，它们会破坏人体肠道，导致出血、腹泻和死亡。1853年，法国药剂师夏尔·热拉尔（Charles Gerhardt）找到了一种降低水杨酸腐蚀性的方法。但他的兴趣主要在化学而非商业，因此在庆祝成功之后，他便将这种方法丢到了一边。还有几位德国化学家重复并改进了热拉尔的工作，但也都没能看到它的临床潜力。

欧洲人口在19世纪有所增长，这说明疟疾已经没那么流行。沼泽与湿地被抽干以供耕种，减少了疟疾发病量。这固然很好，但也让人们对奎宁和柳树皮的混淆进一步加深。疟疾病例减少，意味着对这种疾病的研究也在减少，这让人们迟迟不能区分退烧和治愈疾病之间的差别。

医生认为风湿性关节炎就像疟疾一样，对水杨苷和水杨酸的反应都格外显著。这种疾病的主要症状是关节疼痛肿胀，往往还伴有发烧。苏格兰医生托马斯·麦克拉根（Thomas Maclagan）1876年给《柳叶刀》（Lancet）写了一封信，叙述了他用水杨苷治疗风湿性关节炎的实验。是他还是另一群德国医生首先发现了这一疗法，后来人们还有争议，但更重要的是麦克拉根所使用的一些表述。他首先对这种疗法的副作用之少感到满意（“在用药后，我连一丁点儿麻烦都没发现”），但却令人鼓舞地保留了一定的怀疑。“如果有人使用了这种治疗措施，并且不介意发表他们的观察结果，”他写道，“请不吝将你们的实验结果告诉我，无论是好是坏。我将不胜感激。”这句话里暗含的意思是，如果用药失败，结果就不太可能被发表。进步正在悄然发生，一方面是医生的思考能力有所提升，另一方面，他们也渐渐能够开些真正有益的药物。

在慕尼黑大学，化学家们仍在继续珀金已彻底失败的事业——人工合成奎宁。到1882年，恩斯特·奥托·费舍尔（Ernst Otto Fischer）和威廉·柯尼希斯（Wilhelm Koenigs）在恩斯特的表兄埃米尔·费舍尔（Emil Fischer）的指导下合成了一种新的化合物，他们认为这与奎宁十分相似。虽然他们错误设想了奎宁的分子结构，但这种新分子确实具有奎宁的退烧能力。

这几位慕尼黑化学家注册了一项专利，并找了一家公司提供支持。他们选择的是一家染料制造商，位于法兰克福的梅斯特、卢修斯与勃鲁宁颜料工厂（Farbwerke, vorm. Meister, Lucius & Brüning）。这家企业此前从未制造过药物（所有染料厂商都没有），但他们熟知化学，也深谙市场，因此抓住了这个机会。他们在1882年涉足了这项新业务，销售自己生产的退烧药，商品名为凯灵（Kairin），来自希腊语的“及时”一词。第二年，公司正式成立了一个制药部门，很快就大获成功。为此，公司需要简化自己的名字，于是更名为赫希斯特颜料工厂（Farbwerke Hoechst），或直呼为赫希斯特。[经过多次更名与合并后，赫希斯特成为今天的赛诺菲-安万特集团（Sanofi-Aventis）。2006年，其销售额超过了280亿欧元。]

赫希斯特的新产品标志着染料企业深度参与药品制造的开始，也促使了一系列退烧药物的出现。有一个化学家团队看到凯灵因为其毒副作用而招致大量诟病，便向赫希斯特提供了他们研发的替代药物——安替比林（Antipyrine）。这些化学家根据自己所知介绍了这种药物，但他们知道的其实并不多。正如凯灵的研发团队一样，他们对药物结构的理解也有基础性错误。这两种药都是基于两个苯环，前者是四氢喹啉（奎宁也被误认为属于这种结构），而后者曾被以为是四氢喹啉，后来才发现是吡唑啉酮的一种衍生物，彼此并不相关。不过即使是现在，也很难根据药物的化学性质来预测其疗效，所以这个错误其实也没有那么严重。关键问题在于，他们只开展了几个非结构性的动物实验，在健康人和发烧病人身上也只试用了几剂药物。比起药物的退烧能力，其潜在危害更难被发现，而人们也还不太接受药物可能有害健康的理念。1886年1月1日，《纽约时报》（New York Times）在毫无依据的情况下就报道称：“在所有已发现的缓解人们病痛的药物中，安替比林是最重要的一种。”这家报纸没有真凭实据，却在为其安全性提供背书。不过文中还有一句重要警示：“应当了解，安替比林并不保证能治愈疾病，它只是能降低体温而已。”

在最初使用这种药物时，赫希斯特还是表现出了一定的谨慎。他们在完成前期测试之后，只将药品发放给了愿意反馈其临床表现的医院。到1884年，已有超过40篇相关学术论文发表，而且大部分都取得了肯定性结论。所有人都觉得这差不多就够了。

萘是一种对人体具有毒性的煤焦油衍生物，不过毒性并不强。它是制作樟脑丸的主要原料，想要中毒身亡，得吃下不少才行。不过如果真的吞下足量樟脑丸，你的红细胞就会开始破裂。当斯特拉斯堡大学的医生在19世纪80年代开始给寄生虫感染患者服用萘时，他们对此还一无所知。在当时的时代背景下，要说他们是不知者不罪，似乎也可以接受。但当时动物实验已被证明能够用于发现未知毒性，医生不愿意在兔子身上实验，反而让病人来试用新药，这仍会让人感到气恼。到19世纪末，用动物进行广泛的药物安全测试已成为可能，但很少有医生或化学家真正这么做。

斯特拉斯堡大学医学院院长阿道夫·库斯莫尔（Adolf Kussmaul）让两名大一新生在感染寄生虫的病人身上测试萘的疗效。这两名学生分别是阿诺德·卡恩（Arnold Cahn）和保罗·赫普（Paul Hepp），他们依言完成测试后，既没发现明显疗效，也没看出什么问题。两人抱着乐观的态度，想随便碰碰运气，就又给一名并未感染寄生虫的发烧病人服用了萘。病人居然退烧了。他们在公开场合表示这项发现应归功于“一次幸运的意外”，说得好听，他们不过是愿意用别人的健康作为赌注罢了。

萘本应有刺鼻的气味，就和樟脑丸的气味一样，但成功让病人退烧的药物没有这种气味。卡恩和赫普随即发现，医院药房标为“萘”的药物根本不是萘，于是他们联系了生产厂商卡勒公司，想知道自己手里拿的到底是什么。结果他们发现，这种药物其实是乙酰苯胺，是一种有甜味、白色的苯胺衍生物。卡勒公司从卡恩和赫普这里得知了这种产品的潜在价值，但很难实现销售，因为乙酰苯胺是种常见化合物，他们无法保有专利权。他们的解决方式就是给它起了个新名字，叫作“退热冰”（Antifebrin），指望这个名字听着更诱人些。这个方法成效卓著，单是一个商标便足以让药物风靡一时。虽然医生们明知“退热冰”是什么东西，但比起较为便宜的“乙酰苯胺”，他们更喜欢在处方里使用这个价格不菲的名字。

1889年，一场流行性感冒席卷欧洲，让吃药退烧成了西方文化中根深蒂固的习惯。幸亏有卡勒和赫希斯特这样的公司，每个人都能买得起药，至于这些药物能让他们增寿还是减寿，反倒变得无关紧要。病人喜欢吃药，医生喜欢开药，制药企业喜欢卖药，皆大欢喜。药物让人感觉良好，因此人们相信它必定有所裨益。

1896年，赫希斯特开始销售退热冰的一种改良版本，称为氨基比林（Pyramidon）。其效力比原版要强三倍——这乍一听似乎很不错，但实际差异不过是让你少吃点儿药就能达到同样效果。像退热冰一样，氨基比林也成了畅销药。到1908年，赫希斯特的经营业绩已经十分出色，还将因生产退热冰而业绩不俗的卡勒公司收购了。制药企业的前景一片光明。

弗里德里希·拜耳（Friedrich Bayer）1825年出生在科隆附近，他的父亲是一名丝织工人，他从14岁起就在一家染料经销店当学徒。此时离威廉·珀金的染料大发现还有好几年，因此他们使用的染料都来自动植物，而不是苯胺。[从这个角度看，它们属于天然染料。但染料的制作过程中总会有一定的人工因素：挖掘根茎，收集贝壳，榨取汁液，浸泡布匹。泥土、醋、靛蓝、茜草、胭脂虫，种种化学反应都是由手工控制，很少有机器辅助。煤焦油产业则是从植物的远古遗存中获取颜料，并十分倚赖机器的作用。但即使是天然染料，也需要染料工人的参与，而且其中常含有铅或砷，不如机器制造的染料安全。医学历史之所以如此具有灾难性，部分原因就是人们喜欢无凭无据地断言事物属性，比如认为天然就一定好，人工就一定不好。1999年的《柳叶刀》刊载了一个故事，是关于一个25岁的年轻人被发现在柏林的一个公园里昏迷不醒，他的心跳已经停搏7个小时以上，这期间全靠胸部按压维持血液循环。在其他人试图救助他时，一名护士翻找他的口袋，想看看有没有关于他昏迷的线索，最后她找到了一小片紫杉木。这个年轻人奇迹般恢复了意识，最终活了下来。他醒来后解释说，他经常吃点植物，“因为天然食品比较‘健康’”。]

拜耳创办了一家企业，从事全欧洲的染料贸易，经营得十分成功。此时他遇见了一位志同道合的伙伴，名叫约翰·威斯考特（Johann Weskott），两人便开始合伙经营。在珀金创新产品的挤压下，他们不得不进行反击，于是进口了一些早期苯胺染料，并尝试进行仿制。1863年，他们共同创办了弗里德里希·拜耳公司。

公司稳步发展壮大，在拜耳与威斯考特于1880年、1881年相继去世时，已有超过300名员工。威斯考特和拜耳的后人继承了公司，将它改名为（文采乏善可陈的）“Farbenfabriken vormals Friedrich Bayer & Company”（曾被称为弗里德里希·拜耳公司的染料工厂）。他们出售股份以筹措资金，部分用作科研经费投入：组建实验室，聘请化学家。

其中一个新来的化学家名叫卡尔·杜伊斯贝格（Carl Duisberg），刚满23岁，在来这儿之前只能以自己的化学资历勉强糊口。在很短的时间内，他就研发出了两种已有颜色的新制备方法（这样就能规避专利法），并发现了第三种（有机化学产品之中的）全新颜色。杜伊斯贝格很快获得了晋升，原先只能协助别人的研究项目，现在可以开展自己的项目研究，并分工交办给其他员工。

杜伊斯贝格在1885年读到了退热冰的药品说明，立刻意识到，这就是拜耳公司应当竞争的产品。他让公司生产了几个稍有差异的版本，其中有一种疗效不错。次年，拜耳公司就将非那西汀（Phenacetin）投放市场。尽管这种新药的销量已经十分可观，但杜伊斯贝格还在继续指导公司研发新的替代性药物。到1890年，他已经成了拜耳公司的主要控制人。1893年，在与著名化学家约瑟夫·冯·梅灵（Joseph von Mering）的合作中，杜伊斯贝格和拜耳公司试验出了一种和非拉西汀结构类似的化合物——N-（4-羟苯基）乙酰胺。它很快被改名为对乙酰氨基酚（Paracetamol），但又以同样的速度遭到了否定。冯·梅灵总结说，它的效果不错，但对血液有害。于是对乙酰氨基酚被当成废品而束之高阁。

当时赫希斯特生产的安替比林卖得不错，直到1934年，医生才发现安替比林会置人于死地。死亡案例不是很多，但也有一些。他们并没有开展试验、对比服药患者与未服药患者，发现这一点完全是因为安替比林导致的这种血液异常非常罕见，很容易识别。相较而言，退热冰导致的肝肾损伤则要隐蔽得多，被人们发现时已经是1948年。倒不是它的危害比较小，而是肝肾的慢性衰退本来就较为常见，如果不是通过结构化试验，很难确定这些人的死因，因此人们花很长时间才把这种症状与药物联系起来。非那西汀也是一样，它研发于19世纪80年代，而要过将近一个世纪，才开始有人关注它对肾脏的伤害。1949年，一个美国研究组报告了他们的发现，即人体会将非那西汀分解为两种化合物，一种是非那替汀，它是造成其毒性的主要物质，另一种其实就是对乙酰氨基酚，它主要负责带来疗效。

以这种方式，对乙酰氨基酚重现于人们的视野中。这促使冯·梅灵修正了自己的观点，不再认为它过于危险、不堪使用。关于19世纪90年代的那次否决，普遍解释是冯·梅灵用于测试的化合物里掺进了杂质，从而导致了他的错误结论；而他自身是如此杰出，使人们50年来都没能发现这一错误。

19世纪后期，煤焦油及其衍生物苯酚都被当作外用抗菌剂。人们观察到这两种化合物可以防止肉和蔬菜腐败，于是用它们来治愈伤口。在此基础上，苏格兰外科医生李斯特（Lister）发明了抗菌法，随后又衍生为无菌操作，带来了手术方式的革命性变化。抗菌法是指使用对致病微生物有毒性的化合物；无菌操作是指保持手术室及手术创口的严格清洁，让微生物没有机会落脚。李斯特不仅让手术室比过去任何时候都要安全，让医生在打开胸腔、颅腔、腹腔时仍能对病人的存活抱有希望，还对引入新技术前后的手术存活率进行了对比，他通过数据有效地证明了这项新技术的力量。统计学在医学中逐渐得到了应用，虽然不如无菌操作的使用率那样增长迅猛，但每一步都坚实有力。

到19世纪70年代，医生们意识到煤和苯酚的腐蚀性都太强，不适合作为伤口敷料，当然也不能够内服。但医生们更关注的是它们的潜力。他们一面研究药物在体外对细菌的作用，一面推测在体内发生的情形。消除肠道感染似乎比较有治疗希望，但让人吞下苯酚，就和饮用漂白剂没什么两样——细菌是被杀死了，但病人也不会好受，因为它对肠道的腐蚀性太强了。水杨酸成了广受欢迎的替代品，它具有杀菌能力，虽然也有腐蚀性，但比苯酚温和得多。1853年，德国化学家赫尔曼·科尔贝（Hermann Kolbe）发明了从煤焦油直接制造出水杨酸的方法，从而不必再劳烦柳树[绣线菊也无须再使用，它是水杨苷和水杨酸的另一植物性来源，由德国化学家卡尔·罗威格（Karl Lowig）在1835年证实。]。自从1874年实现了产业化生产，水杨酸就变得非常便宜。

到1897年，拜耳公司的化学家已经研发出了水杨酸的多个衍生版本，期望从中找出保留所有疗效但危害最小的那一个。水杨酸会刺激胃黏膜，甚至能在上面烧出一个洞。拜耳所研发的衍生物中也包括效果较为温和的阿司匹林（乙酰水杨酸），这正是此前法国化学家夏尔·热拉尔在1853年制备出的那种化合物。当时热拉尔仅仅发表了结果，没有进一步的动作。

拜耳的员工对这种物质表现出极大的兴趣，但公司管理层之一海因里希·德莱塞（Heinrich Dreser）却反对对其进行研究，理由是它会损害心脏。他的同事阿瑟·艾兴格林（Arthur Eichengrün）认为他说得不对，并要求开展临床试验，却遭到了否决。艾兴格林无视这种态度，安排在柏林的医生那里秘密开展关于阿司匹林的试验。如果将他看作邪恶的制药公司爪牙，将无助的病人置于风险之中，似乎并不恰当。因为艾兴格林那一代人都以为药物没什么长期风险，对化学家预测人体用药效果的能力也有着盲目乐观，他不是有意要无视风险，一切都是发自肺腑。在对柏林的病人进行药物测试之前，艾兴格林自己就先试用了一次。

柏林试验的结果非常出色，甚至超出了艾兴格林的期望。这种药物不仅能缓解发烧和风湿性关节炎的症状，而且副作用比水杨苷或水杨酸小。由于这些试验是背着德莱塞进行的，所以他对此仍然持反对意见。当德莱塞读到关于药物疗效的报道时，哪怕文章是出自独立执业的医生之手，他也仍然更笃信自己的成见。“这就是常见的柏林式吹牛，”德莱塞在报告上批注道，“这种产品根本没有价值。”

卡尔·杜伊斯贝格为平息争论，便下令再做一次试验，结果证明艾兴格林是对的。随后，杜伊斯贝格就将公司的重心放到了这个产品上。由于阿司匹林的制造要用到乙酰化反应（acetylation），而水杨苷的最初来源除了柳树之外还有绣线菊（Spirea ulmaria），艾兴格林就在“spirea”前加了一个“a”，并对字母略微做了些调整，便得到了新药的流通名：阿司匹林（Aspirin）。

拜尔公司在1933年首次公开了阿司匹林的研发过程，那时正值纳粹上台的第二年。艾兴格林是犹太人，因此他完全没有被提及。