证明一项可能性会让发明者和他们背后的赞助商都兴奋不已。如今已经有了杀灭梅毒和锥虫病的药物，那么对于其他对人类健康有更大威胁的微生物，制造出有杀伤力的药物也指日可待。

1925年，卡塞拉染料工厂、拜耳公司及其他公司共同加入了法本公司集团（I. G. Farben）。卡尔·杜伊斯贝格一手策划了这家“染料公司辛迪加”（Interessen-Gemeinschaft Farbenindustrie），他被美国石油公司联合体的成功深深折服，因此领导德国新兴制药企业进行了同样操作。联合体有助于减少竞争，保持高利润率，却不会停止造福消费者的脚步。1929年，法本公司设立了一个耗资巨大、设备精良的实验室，由埃尔利希的学生、内科医生格哈德·多马克（Gerhard Domagk）掌管。

多马克19岁时就在西部前线为德军效力，那时他还是个医学生。他在1914年的圣诞节前负了伤，因此在战争的剩余时间里都在帮着做卫生工作。霍乱、斑疹伤寒、痢疾，治疗疾病时的缺医少药，再加上连无菌手术都无法阻止的可怕的感染和坏疽，都给他留下了深刻的印象。

人类在不知道细菌的存在，也不懂得清洁的价值时，处境要糟糕得多。但在基础科学已取得重大进步的情况下，医学的徒劳无功便促使医生们开始反思，他们此前做得有多差劲，还有多大的提升空间。这是一种健康的刺激，尤其能让人产生怀疑精神，接受自身的无知。随着科学技术在各个领域中快速进步，如果医学还在自满自得，就越来越显得不合时宜。在第一次世界大战中死去的一千万名士兵中，大约有一半是死于感染。哪怕是一个小小的伤口、一道划痕，都足以致人死亡。对此，医生们似乎应该能有所作为。

任何有希望杀死细菌的药物——今天所称的抗生素——都会有很大的医学需求，显然也会带来丰厚的商业利益。法本公司对此心知肚明，并给予员工充分支持：“染料厂的……管理层以各种方式支持我们，让我们能专注在科学研究上。事实上，他们给我们的帮助比政府给的还多。”多马克认为制药企业的眼光十分不凡，因为无论是“疾病基金”还是保险公司，尽管自身资金雄厚，也有让参保人员保持健康的经济动力，都不如制药公司那样具有责任意识，且能发现其中的机遇。多马克认为，法本公司的远见卓识很大一部分要归功于杜伊斯贝格。

自从1910年成功研发撒尔佛散，即埃尔利希的第606号药物后，化学家和医生就开始更认真地寻找可以杀灭常见致病菌的化学物质。多马克创立了一套筛选系统，既在测试方法上考虑周全，又具备前所未有的规模。据一位英国访客描述，“他们在庞大的实验室里不干别的，就是一个接一个地测试化合物，确认它们是否能治愈被感染的动物”。多马克遵循埃尔利希的启示，利用这些实验室继续研究染料的选择性，以及相应的选择毒性。

到1890年，医生已经清楚“免疫”是人体健康的重要概念。天花、流行性腮腺炎和麻疹这些病，你一辈子只会得上一次，之后要么死了，要么终身免疫。正因如此，爱德华·詹纳（Edward Jenner）才能从1796年开始成功推广天花疫苗。人们通过实验观察发现，血清能够在一定程度上传递免疫力，并基于这点发展出了新的血清疗法。埃米尔·贝林（Emil Behring）在1891年证明，从已对白喉免疫的动物身上提取血清，可以用来治疗其他正在罹患此病的动物。同年圣诞节，柏林的一个孩子接受了血清疗法，这也是这种疗法第一次被应用于人体。

在尝试用血清疗法治疗细菌感染时，先得将目标细菌注射到动物（通常是马）身上，再把马的血清注射到感染这种细菌的病人身上。但由于不是所有细菌都会致命，很多病人无论是否接受血清治疗都会康复，而有一些接受了血清注射的人身体出现剧烈反应，反而因此死亡。还有很多人出现了较为轻微的副作用——“血清病”，即发热、皮疹、关节痛等一系列问题，有时比疾病本身还要严重。成败得失，很难分清。

在医学的语言体系中，我们习惯于比较风险与收效，但这种说法恰恰是数千年来自满情绪的余患。比如你接诊了一个肺炎患者，并给他（或她）使用经过处理的马血清，显然这会存在风险：病人可能会得血清病，也可能会死。但是收效同样也是不确定的。也就是说，我们并不是在风险与收效之间寻求平衡，而是在危害与收效之间，因为两者都不确定。任何治疗都有一定概率会产生疗效，或者说有一定“风险”，同时也有一定风险会造成危害。对“风险与收效”进行比较，很容易让人以为好的一面会确定发生，只有坏的一面难以预料。

血清疗法显然具有危险性，但疗效也显而易见，它的发展有力地推动了平衡危害与收效的系统性方法。更多人致力于设计可靠的实验，以研究这种不确定性，这种设计思考方式是前所未见的：

用胰岛素来治疗糖尿病，或者将肝治疗应用于恶性贫血，都可以获得稳定疗效，因而只需要对少量病例进行试验就可以确认这些疗法的价值。但血清疗法对大叶性肺炎的治疗却有所不同。血清只是病情好转的因素之一，而它的作用可能还敌不过潜伏数日才暴发的感染，或者其他可能削弱病人抵抗力的复杂因素。要精确地衡量其收效，就需要找两组疾病严重程度和发病时状况都相同的病人，一组用血清治疗，另一组作为对照，然后比较两组的病情及死亡率。但这种方法并不具备可操作性……

上文写于1934年，内容是关于血清疗法的试验，作者都是医学研究理事会（Medical Research Council，简称MRC）治疗试验委员会的成员。他们在《英国医学杂志》上发表文章，认为要刻意选出这样两组完全匹配的病人是不可能的，因为身体状况相同的病人数量肯定是太少了。读过他们的报告就会明白，虽然没有在文中明说，但他们很清楚真正的原因是什么。无论你多么努力，都不可能找到完全相同的病例。就算找一对同卵双胞胎，同时让他们感染上同一种病菌——这已经难以想象，也不能保证两者完全等同。可能其中一个的身体一向比另一个更弱，或者最近较为疲劳。即使是基因相同的个体也会因为所处的环境不同而存在一些差异。相同的病人并不是数量太少，而是根本没有。你根本不可能期望一个病人的情况和另一个完全相同。

为了规避这个问题，从1933年开始，一些英国医院就开始尝试按顺序给病人分配不同的治疗方法。比如第一个住院的肺炎病人用血清治疗，第二个不用，以此类推。他们希望通过这种程序抵消所有差异。这种交替分配使医生不必努力“匹配”患者，也就不用去评估可能影响健康的所有因素。更关键的是，就算存在尚不得而知的重要影响因素也没关系，将一个病人指定到这一组，下一个病人指定到另一组，那么他们之间的所有差异都会被抵消，不论你是否理解这些差异。当然，前提是你的病人足够多。

对无知和无能的容忍也是一大成就。医生毕竟是凡人，总会犯错，总有不知道的知识、没看到的情形。因此他们建立了一个体系，能够兼容自身的不完美。这一系统来之不易，有些医生还对此感到惊骇不已。苏格兰医生约翰·考恩（John Cowan）就曾给医学研究理事会写信反对这种试验方法：

……在我看来，血清的效果肯定会被证实……所有医院都应该使用……对照组病人可能都要命不久矣，这对他们不公平。

在他看来，医生的直觉极其可靠，无须任何外部支持；医生完全有能力分辨一种治疗方法是否起效。为了与用药组的结果进行比较，而不让对照组的病人使用新药，这是残忍而不公平的。

不少参与试验的医生都有类似想法，这就令试验结果大打折扣。这些医生觉得自己能够辨别血清疗法对哪些病人有效，对哪些病人无效，有时这甚至只是下意识的，但也造成了同样的结果。在他们面前，交替分配的机制并不那么稳健，因为他们并不会严格遵守规则。在交替分配的过程中，医生知道每个参加测试的病人会得到什么治疗，就能扣留病情最重和最轻的病人，把他们分配到“最适合他们”的组别中去。他们同意进行试验，但无法克制自己，他们仍觉得自己知道最好给哪些病人使用哪种疗法。

到最后，不同的医院得到了不同的结果。“无法解释各个中心的结果差异。”报告称，这委婉地暗示这些医生是在作弊。1933年到1934年，阿伯丁、爱丁堡和伦敦的医生一共研究了530名肺炎病人，其中241名使用了血清疗法。论文整合了三个医院及一组医生的全部研究过程，但作者们仍然担心样本数量太少，不足以排除随机性的影响。最终结论令人振奋，而且推翻了约翰·考恩的信念，他以为凭自己观察少数病例而取得的个人经验，就可以准确估计一种新疗法的风险。

英国人有保留地采用了血清疗法。本次试验于1934年公开发表，指明这种治疗方法只对部分患者有效。尽管试验方法和结论都算不上美妙绝伦，但由于对抗生素的探寻仍然毫无成果，人们已经逐渐失去兴趣和希望，很多医学界人士都觉得埃尔利希的魔法子弹根本是无稽之谈，而马匹的活工厂中制造出的血清至少偶尔管用，又很少出现恶果，许多医生便断定这就是能找到的最佳方法了。

当时，酿脓链球菌（Streptococcus pyogenes）是极其致命的，在第一次世界大战及随后暴发的流感中致使大量伤口感染者死亡。多马克在法本公司时，从一具患者尸体上分离出了一种链球菌。他培养了一些菌群样本，并发现它们的表现具有惊人的一致性。被注射了这种链球菌的小鼠无一例外会在四天后死去。

这种可重复性正是真实临床情形中所缺少的。由于小鼠的死亡率是100%，因此多马克知道，在接受实验性疗法后只要出现幸存者，就一定是治疗的功劳。这给了他一条在短时间内测试大量药物的有效路径。

早期试验证明，使用动物是多么明智，否则实验性药物难免会草菅人命。基于在培养皿和试管中的表现，人们已经知道有一些化学物质具有杀菌特性。多马克尝试了几种含有金元素（一种很受欢迎的治疗物质）的化合物，这些物质帮助小鼠战胜了链球菌，但只是让它们换了个死法。金元素会破坏健康的肾脏，作为一种药物，它的目标不够精准，还称不上是魔法子弹。由染料衍生的化合物相对安全些，在培养皿里也确实能有效杀死细菌，但在动物体内，它们却失效了。

法本公司的团队运用一种让染料不易褪色的技术，给多马克提供了一种新的着色剂。1932年12月，多马克在链球菌培养皿里对它进行了试验，但没有产生什么效果。但多马克还是在小鼠身上试了试这种没用的新染料。12月20日，他取了26只小鼠，全都注射了致死剂量的链球菌。一个半小时后，他给其中12只小鼠用了一剂染料。这就是他和其他医生的差别：约翰·考恩觉得血清疗法对肺炎如此有效，设置“对照组”完全没有必要，甚至是不道德的；但这种疾病的大多数患者无论如何都会好转，而血清疗法却有置人于死地的可能。虽然多马克的小鼠肯定会死，但以防万一，他还是留了14只作为对照。在方法上的谨慎是医学认识论的标准不断提升的结果。临床医学一贯以科学思维为基础，表明它自身也在逐步走向科学，逐渐学会如何检验最宝贵的希望。四天后，即1932年的平安夜，所有对照组小鼠都死去了，而使用了染料的那些还都活着。

百浪多息红（Prontosil rubrum）——后半部分是指这种染料的颜色——在这之后的三年里一直处于保密状态。到底出于什么原因，我们还不得而知，可能是因为公司担心其受到专利保护。1935年2月15日，多马克终于发表了他的试验结果。

这种脓毒症十分危险，在全世界都是常见的死亡原因，此前还从未有哪种药物可以对抗它；尽管如此，这一结果居然并未引起多大反响。也许是疾病过于凶险，让医生们很难想象还有药物能够起效。人们普遍不相信存在有效的抗生素，因而对多马克的新药持有偏见，认为它可能没什么大不了的。

在伦敦有一位名叫伦纳德·科尔布鲁克（Leonard Colebrook）的医生，他是夏洛特皇后医院的研究工作负责人。这是一家妇产科医院，所以科尔布鲁克对产褥热格外感兴趣。奥利弗·温德尔·霍姆斯和其他人早就指出，产褥热是通过照料者从一个产妇传染到另一个产妇，这一观点在当时已被接受。而链球菌就是致病原因，它会感染妇女生殖器官在产后留下的伤口。1920年，科尔布鲁克的一个朋友因为产褥热失去了妻子，科尔布鲁克受此触动，从此便潜心研究这种疾病。

1934-1935年，夏洛特皇后医院总共接收了210名感染产褥热的妇女，其中有42人死亡。尽管科尔布鲁克和他的员工都懂得微生物理论，知道卫生在预防微生物传播中的重要性，也付出了最大的努力，却只能取得这样的结果。（作为对照，2000年，共有85名英国妇女在分娩过程中或产后数周内死亡。这是全国的产妇死亡总数，包括所有死因，也不分医院内外。）

科尔布鲁克在读到多马克的新疗法后，感到这比同事们的研究结果更吸引人，于是请求法本公司给他提供一些百浪多息。从他读到的内容来看，这种药物似乎十分有效，但他不太确定其效力是否适用于他所关心的产妇们。他开始小心翼翼地进行尝试。

首先，他重复了多马克在小鼠身上所做的试验。尽管药物的表现不如在德国时那么有效，但也让科尔布鲁克深受鼓舞。其次，他给那些已被链球菌严重感染的妇女用药。她们已经病得很重，哪怕是服用毒药也不会让她们的情况比现在更糟。当她们有所起色时，科尔布鲁克便开始给其他病情稍轻的患者用药。在总共38名用百浪多息治疗的妇女中，仅有3人死亡。前一年产褥热的死亡率还高达20%——210人中有42人死亡，而用药后的死亡率仅为约8%，这还是在有意选择病情最重者的情况下。

这个结果让科尔布鲁克十分兴奋，但不管自己对产褥热的有效疗法多么令人魂牵梦萦，他仍然没有下定论。“在对产褥热的任何治疗方法进行疗效判断时，”他写道，“我们理应谨慎给出结论。”这种疾病诊断困难，也不易预测。多马克的小鼠当然肯定是被链球菌感染的，而且肯定都会死亡，但对夏洛特医院的女患者来说，病因和后果都没那么清楚。

法国巴斯德研究所的科学家提出了一项引人注目的看法，又让问题变得更加复杂。他们称，百浪多息具有功效，并非因为它是种染料。虽然百浪多息的研发确实源于苯胺染料给细菌着色的能力，但他们认为这种药物的颜色和它的效用并无关系。事实上，其中呈现红色的部分可有可无，而药效来自去除染料成分后的剩余部分，其化学结构是一个磺基团连着一个氨基，被称为对氨基苯磺酰胺（sulphanilamide）。

这一结论影响重大。因为有个化学博士生在1908年就发现并描述了对氨基苯磺酰胺，导致无论是法本公司还是其他任何人，都不能用它来申请专利。如果巴斯德研究所说得没错，他们的见解就能指导未来同类药物的研发，不仅如此，这还意味着生产与销售对氨基苯磺酰胺都将是为了大众福祉，而不是某家公司的私利。

科尔布鲁克继续谨慎地检验着百浪多息。接下来的试验包含64名妇女，结果死亡率低于5%。而在另一组100人的试验中，他分别使用了百浪多息和对氨基苯磺酰胺，最后有8例死亡。无论使用的是哪种新药，死亡率都比此前的20%有大幅下降。

为什么科尔布鲁克迟迟不能满意呢？这多少是因为，这个慎思的人与苏格兰医生约翰·考恩的想法一致，而产褥热又比肺炎更致命，因此他的新药试验里都没有设计对照组。故意不给产褥热患者用药，对他来说实在太残忍了。

然而，这也给他所观察到的疗效提升留下了别的可能性。如果链球菌正好在引入新药的时候进化得比较温和，于是没那么致命了呢？这虽然听上去荒唐，但也有理由严肃看待这种可能。因为在同样由链球菌引起的猩红热身上，就曾上演过这样的演化历程。科尔布鲁克查阅了其他医院的记录，发现在启用新的磺胺类药物之前及使用过程中，产褥热的死亡率都在不断下降。此外，还需要担心药物本身的危险性。科尔布鲁克发现一部分使用此药的妇女出现了肤色改变的症状，皮肤变暗、变深、变蓝，这意味着血液运输氧气和二氧化碳的能力可能发生了重大变化。

科尔布鲁克取得了两项重要成就：其一是1936年他在《柳叶刀》上发表的一系列文章，让磺胺类药物获得了更多认可与关注，促进了其广泛使用；其二是他认为其中尚存在不确定性，这也获得了人们的认真对待。科尔布鲁克不仅激发了富有价值的热情，也让具有积极意义的怀疑精神得以滋长。20世纪30年代，不断有跟踪研究来审视磺胺类药物对产褥热的疗效，并且全部取得了正面结论。虽然没有一项研究采用对照组（而是使用医院在引入磺胺类药物前的诊疗记录），但仍然具有说服力。[这里存在一个悖论。科尔布鲁克觉得对于如此危险的疾病来说，采用对照组是不道德的，他不愿意让参与试验的妇女冒生命危险，但这么做的结果是人们对新药的接受速度很慢。如果他在一开始就使用对照组，真正死去的妇女可能要少得多。科尔布鲁克为了避免伤害少数人，却使多数人承受了痛苦。]

通过磺胺类药物的研发历程，医生们开始明白，药物的有效程度决定了证实其有效性需要用到哪类证据。对产褥热及1938年后的流行性脑脊髓膜炎来说，由于疾病本身非常致命，而药物又非常有效，得出确定性结论就相对容易，只要对比一家医院在采用新药前后的情况变化就足够可靠了。但对于其他感染，磺胺类药物的作用就很难估计。举个例子，大部分人在患上肺炎后能够自己康复，而且肺炎的感染率也有很大波动性，每个月、每年都大不相同。在判断磺胺类药物对这些相对轻微的感染有何疗效时，就需要用到更精细的方法。在猩红热的治疗试验中，医生采用了同步对照法，即给部分患者使用磺胺类药物，而其他人不用，结果是药物没有表现出明显效果。这一发现令人惊讶，因为猩红热和产褥热是由同一种微生物引起的，按逻辑推理，这种药也应该能够见效。尽管如此，结果仍然是无效，这证明逻辑推理还是不如做个实验更靠谱。

在多马克与科尔布鲁克之前，英国每有500个婴儿出生，就有一位母亲死去。当人们发现这种疾病是经由医生与护士的双手传播后，死亡率下降了一些，但降幅并不大。此前8年里，死亡率基本没有变化，而到了1940年，即使用百浪多息之后，死亡率已经跌至1/2000。

法国人提出的观点最后被证明是正确的，百浪多息红的着色能力确实与其功效无关，对氨基苯磺酰胺才是化合物中具有抗菌作用的部分。不过许多医生忽视了这一事实，让百浪多息得以保持丰厚利润，这真是法本公司之幸。比起药效，他们似乎更执着于药物名称，因此更愿意选择百浪多息，而不是对氨基苯磺酰胺。这与过去的医生在处方中用退热冰取代乙酰苯胺的做法如出一辙。[在今天的市场上依然存在这种偏好，比如布洛芬片在药房中的价格就比冠有努乐芬之类品牌名的同样药物要便宜得多。]

多马克自己也用到了这种药物。1935年12月初，他6岁的女儿希尔德加德正在制作圣诞节装饰。在穿针时，她想找妈妈帮忙，便拿着针线下楼去。她照着大人教过的样子，小心地捏着针鼻，针尖朝下远离自己，却不慎摔了下去。她落地很重，虽然抵在手掌上的是较钝的针鼻那端，但针还是深深地扎进了她的手里，一直刺入骨头，并在里面断成了两截。

外科医生在用X光检查后取出了断针。第二天，希尔德加德发烧了，被针刺伤的地方长了一个脓包。尽管实施了多次手术以排出脓血，感染仍然越来越严重，从她的手掌蔓延到手臂。在脓毒性休克状态下——由于细菌毒性，她的血压降到极度危险的地步，她陷入了昏迷。医生们讨论着截去她的手臂，看能否保住性命。她的血样里出现了链球菌，这个孩子已命悬一线。

多马克征求她的主治医生的意见后，给她喂了些百浪多息，把药片放进她的嘴里，看着她吞了下去。她很快就康复了。以当时的标准来看，这完全是个奇迹。还没到圣诞节，她就健健康康地回到了家。

比这一奖赏略微逊色的，是格哈德·多马克获得的另一个奖项——1939年的诺贝尔奖，当时是希特勒禁止德国人领奖后的第四年。1935年的诺贝尔和平奖颁给了卡尔·冯·奥西茨基（Carl von Ossietzky），一位对纳粹来说非常危险的和平主义者，这令希特勒十分恼火。虽然奥西茨基1938年就死在了集中营里，但他的死没能撼动这一禁令。多马克小心地告知委员会奖项已收到，他对此表示感谢，但不确定自己是否能够接受。对于德国当局的眼线来说，这种回复好像过于礼貌，因此多马克随即被盖世太保带走，在监狱里待了一段时间才被释放。在一次前往柏林举办讲座的路上，多马克在波茨坦火车站听到大喇叭里喊着自己的名字。等待他的还是盖世太保，他们告诉他讲座取消了，并递给他一封对诺贝尔奖的拒绝信。他在上面签了字。

1947年，多马克终于获得了诺贝尔奖。根据诺贝尔基金会的规则，当时他的奖金已经被罚没。但多马克最终还是接受了诺贝尔奖。