第14章 盘尼西林与链霉素

药物简史  作者:德劳因·伯奇

磺胺类药物的染色性能与其药效无关,从这个角度来看,其研发具有一定偶然性。这令人想起几桩类似的意外,比如以金鸡纳树皮代替秘鲁香脂来治疗疟疾,或者斯通牧师只因柳树生长在沼泽地区,就用它的树皮来医治发烧。只不过在这两个年代更久远的例子中,是错误的理论凭借好运气而歪打正着。但埃尔利希和多马克所为并非如此,对染料的研究让他们想到,一种化合物可能会对不同机体具有选择性毒性,这一思考方向还是正确的。从染料开始是个明智的选择,一方面因为它们已被证实可进入细菌或特定种类的细胞之中,另一方面因为它们的可视性使其易于观察。抗生素的研发只依赖于两件事:一是人们能正确构想它们的存在,二是能应用有效的系统筛查大量分子来找出它们。百浪多息碰巧是红色,但并不是非得红色才能起作用。

多马克的实验室拥有强大的科学家团队,他们有意让动物生病或受到感染,并在它们身上一种接一种地测试各类化合物的疗效。这似乎与17世纪开始萌芽的科学理念大相径庭,但其实并非如此。高瞻远瞩的弗朗西斯·培根已经看到,科学“并非一条只容一人通过的小路……而是应由大量人力与产业共同参与(尤其是在经验收集、积累的过程中),最好的方式是先分头工作再整合成果。唯有如此才能让人类了解自己的力量”。而在抗生素被发现的背后,正是集体努力的贡献超越了个人灵感。

第一次世界大战期间,亚历山大·弗莱明(Alexander Fleming)中尉(后来升为上尉)在法国工作,致力于研究战争伤口经常恶化的原因。浸透抗菌剂的绷带在布尔战争中对英国人很管用,但在佛兰德斯却似乎收效甚微。弗莱明发现,西线战士的伤口更肮脏。泥土伴着高速武器,将污物深深打入受伤的身体,而奇怪的是,用抗菌剂清洗伤口反而有害无益。看似合理的措施竟然让情况更加恶化,因为抗菌剂不但杀死了伤口处的细菌,也杀死了机体自身的细胞,而后者正是伤口赖以愈合的基础。如果不经试验就投入使用,就算是最先进的抗菌技术也会伤及性命。

1928年夏天,弗莱明在伦敦工作,并开始以一种霉菌开展试验。他真正感兴趣的其实是溶菌酶,一种在鼻涕等体液中发现的酶,可以溶解细菌。溶菌酶对人体内常见的葡萄球菌无效,但这种霉菌却起了作用。

这并不是个新奇或惊人的发现,甚至算不上特别有趣。约翰·廷德尔(John Tyndall)早在1876年就曾描述过霉菌杀死细菌的能力,他观察了一块羊肉腐败的过程,注意到上面生长的细菌全被霉菌杀死了。和弗莱明一样,廷德尔知道在他观测中起作用的霉菌叫作青霉菌。廷德尔写道:“在这种霉菌成片茂密生长的地方,细菌就会死亡或者休眠。”

这么说来,青霉菌和石炭酸、漂白剂或其他抗菌剂没有什么区别。弗莱明的官方传记作者记录了这个日常观察结果,解释说弗莱明观察到一种似乎可以杀死细菌的霉菌:“可能这种霉菌能产生对葡萄球菌有害的酸性物质——这种情况并不少见。”这算不上什么大事。

而在1897年,有人以更惊人的方式展示了青霉菌的性质。一个名叫恩斯特·杜彻斯尼(Ernest Duchesne)的法国学生提交了他的博士论文,课题是微生物之间的竞争——为了生存而发动的战争。《对微生物生存竞争的研究——霉菌与微生物之间的拮抗作用》(Contribution à l'étude de la concurrence vitale chez les microorganismes-Antagonisme entre les moisissures et les microbes)是篇非同凡响的作品,杜彻斯尼宣称他通过注射青霉菌,安全地治愈了患有伤寒的动物。可惜杜彻斯尼的结论没有被巴斯德研究所接受,他的观点也没能产生任何影响。现在已经不可能知道他具体使用了什么方法,但无疑他对自己正在接近的真相已有深刻见解。他写道:

直到现在,关于生存竞争的研究都只局限于较为高等的动物与植物,但对于极其微小的生物中是否存在这种生存斗争,以及这种竞争是否能为病理学或治疗学提供有用的理念,感兴趣的人也并不少。如今我们已经清楚地知道微生物在疾病发生中所起的作用,但如果能利用它们的减毒培养基或分泌物,它们也可以是治病的良方。

杜彻斯尼得出结论,当青霉菌与一剂伤寒杆菌同时注射时,就会令后者变得无害。他认为这是个重大发现。杜彻斯尼在1912年死于结核病,享年37岁;他至死都没能说服任何人,也没有在博士论文遭到无视后继续他的研究。

另有一些人也注意到了青霉菌杀灭细菌的方式,但和弗莱明一样,他们都没能想到这“可能有用”。“生命阻碍生命,”巴斯德在1877年写道,“在被酶或好氧菌入侵的液体中,较弱的微生物就难以繁殖……从治疗的角度看,这可能蕴含着最大的希望。”简单微生物通过化学攻击彼此竞争,这一概念直到1899年才被正式定名。让-保罗·维耶曼(Jean-Paul Vuillemin)描述了霉菌是如何与细菌战斗的:“没什么好含糊的,一个生灵摧毁了另一个。这一概念是如此简单,以至于从未有人想过要给它起个名字。”他称之为抗生现象(antibiosis)。包括李斯特在内的许多19世纪研究者都注意到了霉菌对细菌的这种杀伤力,在巴斯德述说自己希望的同一年,李斯特甚至试着用青霉菌来治疗被感染的伤口。但最终他感到希望渺茫,便放弃了这一尝试。

弗莱明试图对霉菌所产生的杀菌物质进行提纯,但没能成功。尽管如此,他还是在迈步向前,逐渐接近于认识到人类“最大的希望”就在他实验桌上的培养皿中。他所提取出的霉菌浓缩液对于白细胞或活的小鼠都没有毒性,这就与之前人们泼在手术室地板上、浸透在伤口绷带里的抗菌剂有着天壤之别。但这种差异并没有对弗莱明产生多大触动。

弗莱明本可以在被感染的动物身上测试他的“盘尼西林”(penicillin,他在1929年年初想到的名字),就像多马克的实验室在同一年用豚鼠所做的那样,但当时的动物权益人士对此强烈反对,他们激烈地争论说,在老鼠或兔子身上试用治疗方法,根本不能让你学会如何给人治病。自19世纪中叶以来,医生们就借探索之名进行无谓的动物解剖,数量之巨令公众震惊,尤其是英国民众。有敏锐的观察者指出,这类动物解剖几乎从未带来过创新的治疗方法,或者有效的新药。弗莱明从未想到过,把盘尼西林注射到感染动物身上会有什么价值。此时,就像在大部分染料被发明时那样,德国人再次走在了前面。

弗莱明知道他的浓缩液中充满了杂质,注射到人体内并不安全,因此他把盘尼西林用作伤口敷料。有一次,他将盘尼西林敷在一个女子受感染的断腿残肢上,结果一点儿用也没有。弗莱明在1929年发表了一篇论文,名叫《关于一种青霉菌在培养皿中的抗菌作用,特别提及其对分离的B型流感嗜血杆菌的作用》(On the Antibacterial Action of Cultures of a Penicillium with Special Reference to Their Use in the Isolation of B. Influenzae)。由于盘尼西林能杀死大多数细菌,他解释说,盘尼西林在除B型流感嗜血杆菌之外没有其他东西的培养皿中表现最好。这对那些想要研究这种菌群性质的人来说是个福利,但在治疗上却毫无用处。弗莱明继续研究其他东西,任由青霉菌在培养皿中生长,就像他在论文中所描述的那样,好清除掉来自实验室仪器的杂菌。各类记载表明,在20世纪30年代磺胺类药物上市之时,弗莱明经常使用或提及盘尼西林。如果他确实说过自己相信盘尼西林可能会对人类有巨大价值,偶尔也用这种提取液来治疗些简单的皮肤或眼睛感染,那么他的无所作为就更令人不解。不过既然医生常造成伤害而不自知,那么对真正有效的东西视而不见,也就没什么好奇怪的。

作为20世纪20年代的一名伦敦医学生,塞西尔·乔治·佩因(Cecil George Paine)曾在弗莱明的讲座中听到过盘尼西林。当他到谢菲尔德开始工作时,便写信给弗莱明,要了一些青霉菌的样本。1930-1931年,佩因一直在进行试验,他将霉菌液提取物用于三名皮肤感染的病人,却没见到效果。“用盘尼西林来对抗感染的尝试都落空了。”佩因说。接着,他开始将其用在先天感染淋病的婴儿身上。尽管淋病是种性传播疾病,但也可能在分娩过程中感染新生儿。它会影响婴儿的眼睛,令其充满感染脓水。根据保存下来的一组医疗记录,盘尼西林培养液被用于一名3个月大的婴儿的眼部。这个名叫彼得的婴儿在出生3周时就感染了淋病,一直用硝酸银滴液来治疗眼部感染[这之后就证明了硝酸银滴眼液在这种情形下没有效果。]。1930年11月25日的记录中写着“开始c.盘尼西林”(原文如此)。到12月2日,两只眼睛都已经干净了。佩因回忆,盘尼西林的“效果有如魔法”。

佩因将霉菌培养在肉汤中,他也和弗莱明一样,无法对培养液中的活性成分进行提纯,所以只能将其整体使用。但无论如何,他没有停止试验。从附近的矿区过来一个病人,一块石头碎片刺穿了他的眼睛,直扎进角膜下方。伤口已经受到感染,因此佩因只需擦拭流出来的脓液,就能查看里面生长的是哪种细菌。“我们从他的角膜处采集了菌种,培养后发现是最怕出现在眼睛里的微生物——肺炎球菌。”佩因说。只有需要彻底切除感染部位时,医生才会对感染伤口进行手术,而要切开眼睛来取出石头碎片无异于令感染扩散。目前最好的办法似乎就是在感染蔓延到病人大脑之前摘除整个眼球,但佩因和他的同事打算采用另一种做法:“我们试用了盘尼西林,结果感染被清除得一干二净。手术得以进行,术后他很快就康复了。”在眼部感染被清除后,外科医生安全地取出了石头。病人恢复后视力如常。

1931年3月底,佩因离开谢菲尔德,去伦敦和伦纳德·科尔布鲁克一起研究产褥热。之后,他又回到一家妇产科医院工作。他再也没有对盘尼西林进行试验,也没有将他此前的几次试验结果发表。

在佩因临终前,米尔顿·温赖特(Milton Wainwright)和哈罗德·斯旺(Harold Swan)采访了他。据他们推断,“佩因显然看到了盘尼西林的治疗潜力,虽然他已经将其当作抗菌剂使用,但还是被这种粗陋提取液的不稳定性挫败了”。这个结论并无偏颇,但佩因对自己的评判却要严厉得多。温赖特和斯旺问佩因,他认为自己在盘尼西林的发现中居于什么位置。

“没有位置。”他回答——

一个可怜的傻瓜,没能看到摆在眼前的显而易见的事实。我猜有许多原因合起伙来阻挡了我。我很抱歉,但确实如此。如果我稍有点儿运气,也许它就能早点儿问世。

从佩因的角度出发,他所说的也很恰如其分。你要承认成功的发现者,就必须承认那些功败垂成的人,那些“没能看到摆在眼前的显而易见的事实”的人。佩因的悲哀似乎并不是因为错过了声名与财富,而是为了那些本可以避免的死亡和痛苦,只要他能取得其他人——包括李斯特和巴斯德这样的伟人,也未能取得的成就。

多马克在磺胺类药物上的成功促成了盘尼西林的发现,人们在看到他的工作后,才开始想到研发其他具有杀菌特性的药物。第二次世界大战期间,牛津大学一群杰出的研究者从青霉菌中稳定地提取出了赋予其杀菌作用的分子纯净物。他们的组长是霍华德·弗洛里(Howard Florey),一位从澳大利亚来到莫德林学院的罗德学者,具有灼人的智慧、伟大的抱负以及深恐走上失败道路的谨慎。

他在给他同为医生的爱人回信时写道:

我发现自己正在研究一种非常棘手的产品。我正处于最可恶的孤独之中,有时候我真不知该怎么办。我不是在抱怨什么人或什么事……但事实是以我对“朋友”一词的理解,我连一个朋友都没有,而且也根本交不到。

不过弗洛里还是不乏支持者、鼓励者,即使大家公认社交不是他的长项。一位同事指出:“弗洛里的个性极其粗鲁生硬,他不会管铲子叫铲子,而是叫该死的铲子。”

弗洛里与恩斯特·钱恩(Ernst Chain)、诺曼·希特利(Norman Heatley)一起推动了盘尼西林作为药物的研发工作。当全世界都开始认识到盘尼西林的威力时,多数赞誉欢呼都送给了弗莱明。弗莱明愿意接受采访,而弗洛里却不愿意。弗莱明在伦敦人脉广泛,他的支持者积极地将功劳都归到他身上,哪怕他实际所做的并没有那么多。比起报道的准确性,新闻记者对报道速度更关注,他们很乐意简化故事,稍做更改。弗莱明并没有主动邀功,但他也没有拒绝这份额外的赞誉。

在牛津的研究组中,似乎只有钱恩对于名声有着真切的渴求,因而他对历史的歪曲也怀恨在心。弗洛里对于这种误解也感到生气,但他没有像钱恩那么强烈地想要纠正别人。他在写给英国医学研究理事会要求他们澄清这段药物研发史的信中写道:“倒不是有谁觉得我们有什么丰功伟绩,我们不过是做了些还不错的试验,并有幸偶然发现了这种有惊人特性的物质。”诺曼·希特利也持一致意见:“其中并没有原创性内容。问题不过是:有这么一个产品,有这么一种能制备出某种物质的方法,那么这种物质是什么?要如何制造出来?……解决这个问题只需用到已知的技术。”

功劳归属的问题本来可以避免,正如埃里克·拉克斯(Eric Lax)在《弗洛里博士外套中的霉菌》(The Mould in Dr Florey's Coat)一书中指出的,只要牛津大学研究组给他们的药物起个新名字,与“盘尼西林”区别开来就行了。弗莱明最初使用这个名字,是因为他无法区分菌液中的哪种物质具有杀菌效果。对他来说,“盘尼西林”是指一种还没搞明白的混合真菌培养液。弗洛里和他的团队分离出来并实现量产的化合物是种完全不同的东西,就像阿司匹林与一片柳树皮也完全不同,他们完全可以,也应当通过命名来表明这种区别。

盘尼西林的研发过程就是战争时期的一次历险。牛津研究组最担心的是,如果德军成功入侵,他们的工作会怎么样,有的时候这种可能性还不小。拉克斯的书名指的是弗洛里和他的同事在第二次世界大战最不乐观的日子里所想好的计划,那时英国战败似乎已近在眼前,他们打算摧毁实验室,烧掉所有记录,以免盘尼西林落入希特勒德国的手中。就如此前其他世界争端一样,疾病和武器共同决定着战争的最终胜败。弗洛里、钱恩、希特利及其他人计划将青霉菌揉进自己的衣服里,然后试着逃跑。他们的希望是至少有一个人能活下来,到一个自由的国家继续他们的工作。

他们心目中的自由国家就是美国。尽管他们并未前往寻求庇护,但美国仍给盘尼西林的研发提供了重要支持。弗洛里的团队在早期(1936年)就是由美国提供资金支持,才弥补了英国资金的不足。

威廉·奥斯勒的《医学原理与应用》首次出版于1892年,是医学界之后几十年内最重要的教科书,让医学界深刻认识到他们虽在疾病理解上有所进步,但在治疗上却缺少相应的突破。他著名的“治疗虚无主义”是指对治疗的价值抱有怀疑态度,这和他的好友奥利弗·温德尔·霍姆斯的观点一致,也十分具有挑衅意味。(这种态度也不尽然,比如奥斯勒仍相信放血疗法对肺炎有治疗作用,由此可见一斑。)《医学原理与应用》极大地影响了洛克菲勒慈善性基金的目标。洛克菲勒基金会设立于1913年,次年便捐赠出1亿美元。它积极响应奥斯勒关于世界缺少真正有效药物的声明,表现方式之一便是资助弗洛里在牛津大学的团队。

盘尼西林——不是指青霉菌或其粗制的原液——被首次使用是在1941年1月的拉德克利夫医院。埃尔娃·艾克斯是名濒死的癌症患者,她被询问是否愿意试验性地接受一剂盘尼西林。他们并不认为这能给她带来什么好处,但反正她也快要死了。她会愿意帮忙吗?是的。而盘尼西林也并没有对她造成伤害。

这么看来,盘尼西林对人体应该是安全的。接下来,它被用于治疗牛津郡的一名警察。前一年的9月,他在自家花园中安静休息时被玫瑰花刺划伤了脸颊,到2月份时,他已经奄奄一息,全身长满了感染性脓肿,左眼因充满脓液而被外科医生完全切除。他对盘尼西林的反应很不错,几乎是一夜之间便有了很大起色。这个药眼看就要救他的性命,却在此时断供了,即使加上从他的尿液中再次结晶提取的部分也还是不够。于是,他死了。

这支英国团队继续在大学实验室里制造盘尼西林,并进行了几次成功的人体试验,治愈了其他几位已明显被感染危及生命的病人。然而他们尽最大努力制造出的药物也只够治疗一小部分人。青霉菌的有效药物转化率如此之低,即使用上最高效的量产方法也只能获得一丁点儿纯的盘尼西林。英国制药公司已被战争榨干,对此既无意愿,也没能力,因此洛克菲勒基金会让弗洛里和希特利飞往美国。弗洛里在获得人们的信服后便回到了牛津,而希特利因为对培养、提纯盘尼西林的具体操作最了解,又多留了一段时间。

1942年3月,盘尼西林第一次在美国被成功使用,当时希特利也在现场。安妮·米勒33岁,因为流产后的细菌感染(实际上也是产褥热的一种)而生命垂危。就算有磺胺类药物,这种疾病仍可能致命。但安妮·米勒是在耶鲁患病,光是这一点就能改变一切。她的一个病友知道盘尼西林,并在她医生的请求下联系了战争时期的用药管理机构。默克制药公司拿出了一小匙盘尼西林,要知道,尽管当时默克和其他公司都在大力投入,那一匙已经占了全世界供应量的几乎一半。

诺曼·希特利虽然是美国唯一一个具有盘尼西林临床使用经验的人,但他没有行医资质。他只有单纯的科研背景,而且他的道德感与英国做派都让他觉得,给医生提建议并不是自己该做的事。拉克斯在盘尼西林的历史中引用了他的私人日记,给此事的结果平添了一番风味。耶鲁的医生约翰·巴姆斯特德(John Bumstead)对安妮·米勒使用盘尼西林后奇迹般的康复感到惊奇。出于对药物的谨慎,他想尽快减少剂量;但希特利回想起那位因为盘尼西林用完而疾病复发去世的牛津郡警察,并不同意这种做法,却又有些说不出口。巴姆斯特德敏锐地感觉到希特利的寡言是出于谦逊,而不是无知,于是开始坚持不懈地追问这位英国人。

巴姆斯特德每天都会问希特利:“你有什么建议?我们要继续用盘尼西林吗?”而每次希特利都会回答:“你看,我没有行医资质,提任何建议都是有违道德的。”于是巴姆斯特德就又问道:“那么你觉得弗洛里医生会怎么说呢?”这回,希特利就愉快地答道:“哦,我觉得他会让我们继续用。你知道,现在可不能停药。”

安妮·米勒的治疗继续进行,继续使用着盘尼西林,她最终彻底康复。此后,随着盘尼西林的效力变得清晰,其工业化生产也成为美国战备的一部分。到1943年,盘尼西林已成为美国第二大研究项目,优先级仅次于曼哈顿计划。

在诺曼底登陆之前,美国每个月生产的盘尼西林已足够治疗40000人,正如每个人希望的那样,对战时的死亡人数产生了显著影响。

盘尼西林的成功既挽救了生命,也促进了研究的开展,同时还将一则信条深植于医生们的心中:要知道一种药物的作用,只需将它给病人使用并观察结果。但盘尼西林毕竟是真正的灵丹妙药,是奇迹般的存在,它的效果如此显著,完全不可能弄错,而且还碰巧特别安全。医生们却由此轻率地得出了结论,认为科学会一直给他们提供新的灵药,再也没有必要对风险进行复杂的评估,也无须仔细权衡危害与收效:不必再担当科学家的角色。

默克公司是众多为盘尼西林这段故事深深打动的制药公司之一,并立刻着手寻找其他类似的药物。这么做的公司不在少数,但他们无疑是最成功的一家。默克公司从1668年创建,到1891年由乔治·默克(George Merck)在美国设立分部,始终是一个家族企业。乔治·默克的儿子乔治·W.默克(George W. Merck)1915年毕业于哈佛大学——在这一时期,他返回德国从事研究工作的计划显然只能落空,于是很快开始为家族企业工作。1917年,美国分部由于战争的原因从德国母公司分立出来,成为独立的法人主体,但仍由默克家族掌控。

在第二次世界大战期间,乔治·W.默克显示出了自己的爱国热情和强大力量。他动用了一切力量,用药物来帮助美国赢得战争,包括磺胺类药物、盘尼西林,还有马里兰州德特里克营(Camp Detrick)的细菌武器。

默克寻找新型抗生素的努力之一就是资助塞尔曼·瓦克斯曼(Selman Waksman),一位俄罗斯流亡者。瓦克斯曼在罗格斯大学的学术兴趣是土壤微生物,受盘尼西林启发,他专注于尝试从土壤微生物中提取出抗菌性化合物。从人类的角度来看,它们是碳循环的一部分,将腐殖质分解成为土中的养分。而从它们自身的视角来看,它们是在与所有其他生物进行一场生存之战——细菌战也是它们的一种斗争形式。

1942年,瓦克斯曼招收了一个名叫阿尔伯特·斯卡兹(Albert Schatz)的博士生。斯卡兹因战争而中断了学业,但时间不长。一年不到,他就因背部损伤无法继续服役而退伍,并回到了瓦克斯曼这里。这两人之间有什么样的约定,以及他们关系的其他方面如何,现在仍存在争议。有些记载说斯卡兹在几个月的军旅生活中看到许多人因肺结核死去,所以回到罗格斯大学后就坚持要求找到治疗方法;另一种说法则称他进行抗生素研究只是因为瓦克斯曼以此作为支付薪水的条件。

两人之间的嫌隙出现在1943年10月。在对瓦克斯曼的土壤样本研究几个月后,斯卡兹找到了一种新的抗生素。此前人们也发现过别的抗生素,但都被证明对人体有害而无法使用,但这种物质——链霉素——却很不一样。瓦克斯曼虽然设立了这个土壤测试项目,却没有参与斯卡兹在实验室的日常工作。他安排将这种化合物送到梅奥诊所进行试验,在那里的4只患肺结核的豚鼠接受了药物。它们虽然都没有痊愈,但病情得到了极大控制,而且没有发现什么副作用。这是个相当不错的结果,说明药物确实具有潜力。瓦克斯曼敦促默克召开了一次董事会,希望公司能支持这种药物的进一步研究。但这种研究非常昂贵,董事会成员们并不乐意投赞成票。正在这时,迟到的乔治·W.默克进入了会议室,并对瓦克斯曼的想法表示全力支持。[后来他将默克公司所有关于链霉素的国际专利权都赠予了罗格斯大学。]

链霉素在对其他微生物的影响方式上与盘尼西林有很大差异,它不会杀死其他微生物,只是阻碍它们继续繁殖,不过这也足够让人体免疫系统占据上风。瓦克斯曼前往梅奥诊所,向他们解释到目前为止获得的一手材料。“1943年9月,”他告诉听众,“我和我的助手在实验室里分离出了一种能产生抗生素的微生物。”从那以后,他就没这么大方了,经常完全不提斯卡兹的名字,于是两人之间生出了嫌隙。瓦克斯曼从这项发现中不断获得声望与利益,他因专利而越来越富有,又得到了诺贝尔奖的加冕。而斯卡兹却怀着苦涩与受骗的感受,在费城碌碌无为,直至终老。“你不应该从地位较低的合作者那里抢走功劳。”这是诺贝尔奖获得者马克斯·佩鲁茨(Max Perutz)对这场争执的评判。瓦克斯曼收集了这些土壤微生物,并建立了研究体系,但却是斯卡兹幸运地撞上了正确的那一种。如果因为有运气成分就说某人没有资格获得荣誉,那未免荒唐,至少根据佩鲁茨的经验,好运气确实是科学发现中的重要一环。

要让科学家承认科学研究的合作性本质,承认应当分享功劳,有时显得尤为困难。瓦克斯曼似乎认为他和斯卡兹属于这样一个系统,其中的所有功勋都属于高高在上的领导者(差不多就是字面意思:斯卡兹在地下室做他的实验,而瓦克斯曼则坐在楼上的办公室里)。不过,病人更关心的不是在这项发现里谁排在前面,而是这种新药究竟有什么用。

对链霉素的血液浓度检测显示,病人的用药剂量和进入他们循环系统的剂量几乎没有相关性。这一发现令人担忧,因为链霉素具有明确的危险性,它能伤害神经和肾脏,破坏人的听力。不过,在豚鼠身上试验的结果仍然显示出链霉素的良好前景,它应该是有效的。在磺胺类药物和盘尼西林获得成功之后,人们已经形成了对抗生素的盲目信心。美国人没有再进行进一步测试,便热切地接受了这种药物。

即使在那时,人们也应该已经知道,不加怀疑地使用链霉素并不理性。几千年来,医生和病人都是秉持同样的乐观精神给自己用药,但都到了20世纪中叶,人们应该清楚他们还有更加明智的行为方式,况且在肺结核的治疗中刚刚发生过教训。

当时的另一种新药硫代硫酸金钠(Sanocrysin)是一种含有金元素的化合物。它在丹麦完成研发,20世纪20年代中期在美国流行开来。人们知道金的毒性很强,但肺结核也是种危险的疾病,他们觉得药物的作用还是利大于弊。1925年,《美国公共健康杂志》(American Journal of Public Health)对这种新药持一定保留意见,但鉴于它在欧洲口碑良好,仍然支持医生使用这种药。杂志断言:“这种药物的疗效有待被证实,但会以严谨的专业态度向公众提供。”《加拿大医学杂志》(Canadian Medical Journal)也在1927年表达了类似的观点,指出虽然这种药物的适合剂量尚不明确,但肯定是有益的。

也有医生持有异议,但因为他们关注的是服药效果不佳的病人,而药物的支持者则完全着眼于获得不错疗效的病人,双方谁都说服不了谁。直到1931年,才有人对这种药物进行了相对可靠的检验。底特律有一群思维异常缜密的医生找了24个肺结核病人,将他们平均分为两组。“显然没法对他们进行精确匹配,但我们尽力接近这个结果,每名病人都由两位医生进行独立评估。”按照抛硬币的结果,其中一组被指定以硫代硫酸金钠进行治疗,另一组则什么都不用。参与试验的医生向病人和其他医务人员小心隐瞒了分组结果,他们给每个病人都进行注射,有的是硫代硫酸金钠,而有的只是看上去很相似的无菌水。

底特律研究的结果证明,注射无菌水的病人比注射硫代硫酸金钠的病人更可能存活下来。也就是说,这种前途无量的药物事实上弊大于利。

《美国肺结核病评论》(American Review of Tuberculosis)发表了底特律的试验报告,同期还发表了来自肯塔基一家肺结核疗养院的另一则研究。那里的一位医生按要求给46名病人使用了硫代硫酸金钠,他没有使用对照组,得出的结论是这种药物十分出色。同一份刊物上的这两篇报告是对审慎试验与采用对照组的最佳肯定,特别是在面对有危险性的药物和像肺结核这样难以预料的疾病时,这些举措就都极其重要。

这对于早期的硫代硫酸金钠使用者来说应该具有重要意义,然而上述研究却受到了冷遇。新的抗生素只得等待医生采用更先进的药效评估方法,而这种进步主要来自英国。

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