第17章 伦理与未来一瞥

药物简史  作者:德劳因·伯奇

医学研究理事会先发制人,在1948年发表了关于链霉素的试验结果。它注意到这种药物在美国的早期临床结果虽然显示出良好前景,但尚无定论。有太多人能从结核病中自行好转,以至于很难判断一种新药是否真正有效。它指出,结核病的早期药物治疗史纯属灾难,“一个突出的例子就是,对金元素疗法(硫代硫酸金钠)的夸大其词持续了15年以上”。

有件事一直困扰着医学研究理事会的课题组,也可能会困扰《英国医学杂志》的读者,那就是选择不对部分病患施以治疗。对照组的存在本身就存在争议,不过从一定程度上说,链霉素极其有限的供应量就是个好借口。课题组大可声称,本来就没有足够的药用来治疗所有人。在这种情形下,希尔说,“如果不抓住机会设计一个严格控制条件的试验,以快速而有效地揭示这种疗法的价值,那才是不道德”。

确实只有50公斤链霉素,这一点千真万确;但课题组心知肚明,这不过是个托词。既然存在这样一种效果卓著的新方法,能够用来判断一项治疗措施是否有效,医学研究理事会就希望鼓励其他同类性质的试验,无论它们所检验的药物是限量供应还是足量供应。而不接受治疗的对照组是这种方法里不可或缺的一环。

对于故意不让一半病人接受治疗,参与试验的医生是怎么考虑的呢?他们可能会用硫代硫酸金钠的例子说明,链霉素可能有效,也同样可能有害,因此不管治不治疗,在道德上都同样站得住脚。在这次试验中,医学研究理事会的一位资深医生也患上了肺结核。如果他的同事真对这种新药的品质没有把握,就应该鼓励他参加试验,碰一碰运气。但事实并非如此,医学研究理事会安排这位医生接受了链霉素治疗。为了避免在试验中加入一名不愿接受随机分配的病人,并因此造成结果偏差,他们没把他纳入试验,但仍然按照同样的步骤对他进行了治疗。

医生普遍有种感觉,认为药物多半还是有效的。他们治疗病人时说的是一套,治疗自己时做的却是另一套。

1947年的平安夜,埃里克·阿瑟·布莱尔(Eric Arthur Blair)因肺结核入院。与科克伦在西班牙内战期间见面后,布莱尔以“乔治·奥威尔”为笔名而声名鹊起。2月中旬时,距他入院已过去2个月,他在从苏格兰寄给出版商的信中写道,他的医生正安排给他使用“某种美国新药,叫作链霉素”。

由于奥威尔并没有参加医学研究理事会的试验,用药还需要一番运作,牵涉用他从《动物农场》(Animal Farm)中挣得的美元从美国直接购买药物。即使这么做,美国的出口限制和英国海外贸易局也还都是问题。不过奥威尔的人脉很广,他的出版商都是有影响力的人物,而且工党卫生大臣安奈林·比万(Aneurin Bevan)也曾是他的编辑。药物很快被送达,奥威尔成了苏格兰使用它的第一人。刚开始用药时,他感到有所好转,但随后情况发生了变化:

……我的脸明显发红,皮肤开始剥落,全身都出现一种皮疹,尤其是在背上……吞咽变得十分痛苦,我不得不连续几周吃特制的食物。我的咽喉和面颊内部生了水疱,并出现溃烂,嘴唇上的小溃疡不停出血。皴裂和出血在夜晚特别严重,所以到了早上我的嘴唇经常被凝血粘在一起,在张嘴前必须先清洗一番。(《巴斯蒂安》,2004)

奥威尔的头发和指甲开始脱落。和出血、皮疹一样,这似乎都是链霉素的药物反应。奥威尔在给朋友的信中描绘了一幅图景,形容他的医生如何试着从链霉素的效用与危害中取得微妙的平衡。他说:“我觉得使用这种药,就好像把船凿沉,来驱赶船上的老鼠。”

随着他的反应越来越糟,医生停用了链霉素。大多数副作用很快就消退了,但奥威尔的指甲再也没有长好。他被留在医院,不允许和他的儿子共处,甚至——为了满足卧床休息的要求——不允许写作。他不顾一切地想要完成他的小说《1984》,因而奋力工作着,感到这种匆忙赶工和疾病一起摧毁着他的生命。“我完全搞砸了。”他下了定论。尽管为仓促成书而感到沮丧不已,他仍然迫切地想要把事情做得更好:“我必须尽力再活一段时间,因为且不说别的,我还有一个很棒的小说构思呢。”

奥威尔在1950年1月去世。他生命的最后时光既是毁于链霉素的副作用,也有卧床休息的因素;前者已在医学研究理事会的试验中被证实是这种有效药物的另一面,而后者却是完全可以避免的、毫无意义的伤害。真相易腐——这是奥威尔在《1984》中传递的信息之一。真相确实十分脆弱,但只要人们坚持相信数字,只要他们坚持2加2等于4,就能保护它不受侵蚀。观点与宣传可能扭曲世界的本相,但数字可没那么容易被撼动。

医学研究理事会的工作是统计学思想经过长期发展所到达的顶点,也展现出了同样的力量。随机对照试验可以一扫药物的不实宣传,无论它们是出自想要销售昂贵药物的制药公司、被自信蒙蔽了双眼的名医,还是被好意和偶然性误导的普通医生。有史以来第一次,医生们掌握了发现世界真相的可靠方法。

但这也引出了新的问题。奥斯丁·布拉德福德·希尔在他的《医学统计学原理》中,提出了两个困扰他的问题。“在将病人随机分为治疗与不治疗两组时,不可忽视的是,经常会出现一类道德困境。”他写道,“需要检验的治疗方法往往已存在一些先验证据,表明其具有一定治疗效果。那么,是否有理由不让某些病人使用它呢?而如果要对某些人不予用药,试验范围应当多大才合适呢?”或许希尔还可以加上第三个问题:“哪些病人应该被随机分配去进行试验,哪些则应当立即获得当下最新、最有前景的治疗方法呢?”

很显然,统计学是医学研究的基础。如果你想知道某种东西是能救人还是能杀人,你肯定得数一数。如果每个服用了这种东西的人都立刻死亡,结论就很容易得出。但如果两类结果的数量没那么大差距,你就得多加留意。也就是说,从一开始就要想到运用统计学,而不是想都不想就莽撞行事,之后才用某种统计分析来挽救自己。统计学必须从一开始就被纳入计划之中。

卡尔·皮尔逊对随机化的观点和希尔很不相同。皮尔逊不相信其他技术,担心两组对比病人的特征分布不够均匀。而希尔只是不信任医生,他感到这些医生不会放弃自己在试验之前形成的信念,他们总觉得自己知道什么治疗方法最好。医学研究理事会的血清研究,以及数千年来的医学历史,都证明他是对的。

正如希尔认识到的那样,统计技术能提供多少答案,就会带来多少问题。它们会造成情绪上的负担:认同随机对照试验,意味着你得拿出谦逊的态度,检验自己的想法,设计能够证明自己错误的试验,哪怕你笃信自己必胜无疑。希尔总结了他对医生们的期望,希望他们即便强拧自己也要做到:“我们越是急于证明组别差异是来自我们采取或观察到的特定行动,就越是应当彻底排查其他具有同等合理性的解释口径。”这就是新医学来之不易的怀疑精神的精髓。

除了这一点,伦理上的问题让希尔感到更困难。如果在尚未了解一种药物的效果之前就将其发布,显然是不负责任的。那么你因为非要做一次试验,就将它发给一半有需求者,难道不也是错的?对照组的病人又当如何?这些问题还没有明确答案,但不这么做的结果却清清楚楚。规模过小或设计糟糕的试验很容易给出错误答案,结果可能会将本可以挽救生命的治疗方法弃之不用,却让其他导致痛苦与死亡的药物取而代之。从那些可能从新药中受益的病人里分出一半,不让他们用药,这在道德上确实难以接受;但把未经检验的药物用在试验以外的病人身上岂不是更有违道德?显然,这种行为可能伤害的人数只会更多。凭直觉的想当然疗法已经失败了几千年,凭什么认为它现在就会突然有效呢?

不经由试验就给药,不仅意味着可能会让疗效减少、危害增加,更会让这种情形没有终结的希望。不经过检验,就永远无法知道答案。比起全凭猜测、冒着永远给所有人使用错误疗法的风险,在有限的时间内,将这种错误疗法用于一小群病人中的一半,并期望能从这段经验中获得真知,这总要稍好一些吧?

约翰·克罗夫顿(John Crofton)是参与医学研究理事会链霉素试验的一名初级医生。大约60年后,他将这段经历记录成文,其中也写到了他对研究重要性的感受。在这种方法下,人们很快理解了链霉素在治疗结核病中起到的作用,要是换种方法就不太可能。这次试验也为后世树立了极佳的榜样。科洛夫顿留意到,“当阿奇·科克伦在思考医学中哪个专科是最坚定地致力于以可靠的试验结果来指导治疗原则与实践时,他毫不迟疑地把‘金牌’颁给了结核病医生”。当看到试验的力量在自己的专业领域中大放异彩时,这些医生比许多同行都更感到折服。克罗夫顿自己也继续参与一个研究组的工作,这个研究组发现强制结核病人卧床休息并无好处,世界各地的疗养院因此纷纷关闭。

尽管如此,克罗夫顿还是写下了两段发人深省又令人惊讶的评论。“像这样的随机分组试验,”他指的是链霉素试验,“在有效治疗策略的研发过程中具有重要的实践价值,但在智力上却缺乏挑战。”他知道链霉素试验中的工作是在创造历史,但仍然觉得有些内容十分无聊。

在回忆录的末尾,克罗夫顿回忆起后来到他医院访问的许多英国和国外医生,其中绝大部分都对他的试验结果,而不是对得出结果所使用的方法感兴趣。就算你树立了全世界最好的范例,大多数医务工作者也仍会不为所动。想让医生关注结果,那简单得很;但要他们思考方法,就成了一种折磨。

开展一场试验需要填许多表格,执行许多程序,花费许多时间,机械乏味,条理分明。这种试验过程让医生没有机会去享受努力思索、分析决策所带来的乐趣,而这本是他们赖以获得职业满足感之处。它也不能让医生享有这种乐趣:试验的全部意义就在于暂时剥夺医生进行个人判断的能力,按照某种严格程序来治疗病患,并看看会有什么结果。

程序化的试验至今仍然不被多数医生喜欢,这一直是试验中的一个问题,也解释了为什么这种方法从无到有要花这么长时间。但它们的效力也毋庸置疑。科学家马克斯·佩鲁茨总结道:

医学研究理事会根据布拉德福德·希尔的统计分析来设计试验,之后又用到了伊恩·萨瑟兰的学说。结核病在全世界所有发达国家和许多发展中国家近乎绝迹,其中他们起到了关键作用。他们首次不带人类偏见地、用严格的数学标准评估了治疗方法的有效性,并且让临床诊治从一种技艺转变成一门科学。

阿奇·科克伦没有参加医学研究理事会的链霉素试验,但也受到了深刻的影响,正如他在回忆录中记述的:

那时,我开始思考并与我的同事讨论,其他的医疗措施要如何才能经得起随机对照试验的检验。如今回望,我就是在这个时候开始渐渐理解(它的)……巨大潜力。它为临床医学以及整体健康服务提供了关于有效性与效率问题的实验性方法。比起由临床意见和主观观察来确认的“有效性”,这种方法向前迈出了重大的一步。我想,正是由于这种方法简洁有力,又代表着如此巨大的进步,才会一下子俘获了我的想象力。

科克伦如痴如醉,从这种方法蕴含的机会中,从它对专家意见(他习惯性地对此感到怀疑)投去的质疑中,他是少数获得了精神愉悦的人。他的大部分工作集中在威尔士矿工的肺部疾病上,研究它们的成因和治疗方法,以及医生收集分析相关信息的最有效的途径。不过他也有几次涉足其他领域,心内科医生就是他最钟爱的目标。心电图是对心脏电活动的记录,电视剧和电影导演尤其喜欢它们锯齿一样的曲线。心内科医生声称,解读它们所需的技巧远非其他医生所能掌握。科克伦随机选了些心电图,给四位资深心内科医生各寄了一份,询问他们图形的含义。比较他们的意见后,他发现这些医生只有3%的时候意见一致。他们相信自己能从心电图中看出“真相”,但这种自信并未得到证据支持,100次里至少有97次有人犯错。科克伦又在牙医身上进行了类似测试,询问他们关于同一副牙齿的意见,而他们的诊断技术只在一件事上保持了一致:牙齿的数量。

科克伦认定大多数医学意见都没有价值,他也乐于冒些其他医生眼中的风险。在研究所需的一次常规扫描中,他发现有个“非常讨人喜欢、乐呵呵的、坚强的年轻矿工,已婚并有两个孩子”,在胸部X光片上显示有淋巴瘤,即癌症的一种,但这个小伙子自我感觉完全健康。业内公认的做法是立刻进行放射治疗,但副作用会非常大,而且效果也没有经过检验,只是人们断定这么做是值得的。科克伦决定不告诉这名男子实情,以“保护”他不受这种疗法之苦——虽然癌症专家相信它能延长生命,但完全没有证据,只是安排男子的家庭医生暗中跟进。“他继续快乐地活了10年,还清了房贷,又生了一个孩子。我认为自己做了件正确的事。之后随着病情发展,他很快就死去了。”

1956年,科克伦做了一个小手术,要摘除腋下的一个腺体囊肿。这本来是个常规手术,但当科克伦从麻醉中醒来时,发现自己的胸口包着大片绷带。过了一会儿,外科医生走了进来,带着沉重的表情对他说:“我得告诉你实情,你的腋窝处已经长满了癌变组织。”他向科克伦解释,看起来癌症已经到了晚期,无法进行手术。很可能他已时日无多。

外科医生是基于他在切开时看到的状况对科克伦的病症性质下了判断。按常规流程,如果对手术中发现的肿块有任何怀疑,就应当切下一片,立即送到病理学家那里进行显微镜检查。但外科医生对自己的判断十分肯定,认为不必再送检。出于自信,他在切除原来的腺体后并未止步,而是继续切掉了科克伦的一大块胸壁以及上面的肌肉。

科克伦躺在床上,考虑着要如何度过自己最后的日子,自己最想在什么地方死去。虽然他如此富有怀疑精神,但处在病人的位置,又听了如此严重的医疗建议,他还是相信了自己同事的专业技能。从他身上切下的组织还没有经过彻底检查,但他已将此当作了确诊。“他们说病理学家的报告还没有出来,但我从未对外科医生的话有任何怀疑。”

结果表明,这部分腺体中一点儿癌细胞都没有,外科医生感到自己不可能出错,但这纯属幻觉。这是科克伦的又一次教训,说明太重视自己观点的医生会有多么危险。当重建起强有力的怀疑精神,健康状况也恢复如常时,科克伦便继续孤军奋战,说服人们:只要能被检验的事物,就应当接受检验。作为剑桥大学的医学生,他曾花很大力气认真学习必修的解剖课程,并努力获得了当年的第一名。回想起来,他觉得这可能完全是无用功。给刚开始学业的医学生填鸭式地灌输如此复杂的解剖学知识,有什么意义呢?他建议应当在几年后对学生进行测试,看他们记得的内容还有多少,以此判断老师是否应当如此赞赏他们的努力。但解剖学教授毫无来由地笃信这种早期功夫对学生们有好处,因此拒绝与他合作。

当地方医学院提出两种办学思路时,科克伦建议,与其相信他们彼此的能力,主观判断哪种路径较好,不如进行一次测试。他建议在加的夫采用一种办学方法,而在邻近的布里斯托尔采用另一种。由于大部分学生都会同时申请这两所学校,他们可以随机将学生分配到其中一所,等过几年,他们就能客观判断哪种办学方法效果更好。他的同事们对此报以哈哈大笑。

由于在学校时曾经挨过打,科克伦好奇监狱与学校中的不同惩罚形式是否能被检验一番。“体罚给我留下了深刻印象……自从那时,我就经常对这种‘矫正’的价值感到怀疑。那么多人赞颂它的好处,却很少有人试图对其进行验证。”他在寻找愿意合作的学校时屡试屡败,也没能说服政府对监狱政策进行检验,他说“公务员一听到随机对照试验,总是会表现出歇斯底里的反应”。保守党在1979年提出,对犯罪分子需要进行“快、准、狠”的打击。科克伦指出,这可以检验一下:

我私下和几位认识的地方法官讨论过这个问题。我向他们说明了对照实验的价值,但他们的反应就和那些上了年纪的医生和校长一样,这让我感到惊骇。他们深陷于上帝情结中,以为自己用不着任何试验的帮助就会知道要怎么做。这真让人沮丧。

随后他又回到心内科,试图刺激医生们走出他们的自满。科克伦对医院中引进的冠心病重症监护室(CCU)十分关注。这些小型重症监护病房是设计用于照顾因心脏病发作而入院的病人,它们刚出现不久,价格昂贵,理论上完美无缺,但科克伦怀疑它们是否真能创造价值。它有没有可能会让事情变得更糟呢?这值得检验一下。监护室内的噪音、各种设备,以及意识到自己正受到如此密切的监护,可能会让病人感到焦虑——这种焦虑对于心脏不稳定者来说或许并不健康。就算病房本身对病人并无坏处,但它们也占用了大量全民医疗服务(NHS)资金,这些资金本可以被用于别处。他认为,仅仅假设它们物有所值,并不能构成推广这种设施的充分理由。

令他惊喜的是,政府和医学研究理事会同意设立一个委员会来研究是否需要进行一次试验。心内科医生认为这并不必要,他们拿出证据,证明只要一家医院建立了这类新的冠心病重症监护室,住院病人因心脏病突发而死的比率就会急剧下降。科克伦反驳道,只要开了新病房,那些健康状况最好、之前会被直接送回家的病人就可以住院治疗,从而大大提高住院病人的整体健康水平,这时发现死亡比率变小,又有什么奇怪的呢?就像高尔顿的祈祷者研究一样,观察研究并不能区分什么是因,什么是果。

委员会被说服了,并同意开展一次试验。心内科医生以拒绝参加试验作为回应,或者不让他们的病人加入。科克伦写道:“我后来被这种决策背后的心理因素震惊了。我认识的这些医生都是正常、理智、聪慧的人,他们明知普拉特委员会在心智与道德上都完全占优,但仍觉得自己拥有随心所欲医治病人的神圣权利。我对此深感恐惧。”

科克伦最终找到了一些愿意帮忙的心内科医生,但他们的理由却令他啼笑皆非。他们参加试验,不是因为他们觉得自己的信条需要接受检验,而是出于对结果的确信,认为试验一定会证实他们的观点,并作为他们申请更多新病房的论据。6个月后,委员会再次坐下来讨论。这一次的目的在于检视截至此时已收集的试验数据,对比被随机分配送入冠心病重症监护室或送回家的病人各自的死亡率。科克伦负责展示数据,他知道那些被送回家的病人占了上风。但这个优势很小,很难说是可靠的——参与试验的人数不够,结论可能纯属运气。

在委员会会议室外,他向心内科医生透露了试验结果。不过他展示的并非真实数据,因为他知道他们一定会诟病这个结果不够可靠,无法据此做出结论,而这种说法也没什么错。在他出示的报告中,死亡数据被对调了,没有显示回家病人的微弱优势,而是表明被送进冠心病重症监护室的病人存活率略高。心内科医生非但没有认为这一翻转的数据得不出结论,反而将其作为自己观点的明证。“他们吵吵嚷嚷,对我恶语相向。‘阿奇,’他们说,‘我们一直觉得你缺乏道德。你必须立刻停止试验……’”他们想要中断试验,是因为他们断定,不让病人享用冠心病重症监护室服务是不公平的。“我任由他们说了一会儿,然后表达了歉意,并拿出了真实的结果。我挑衅说,他们也应该同样言辞激烈地要求立即停用冠心病重症监护室。现场一片死寂。”

随后科克伦发现,只要他在讲演中提及那次研究,就会有人问他同一个问题:如果他自己得了心脏病,是否要进入冠心病重症监护室?不管试验结果如何,医生们还是想知道这一点。试验的最终结果与中期会议时的一致:在家治疗的病人具有优势,但在统计上并不显著。最合理的解释是这两种方法旗鼓相当,其次是冠心病重症监护室对病人具有危害,但现有试验规模还不足以证实这点。平均而言,新的冠心病重症监护室设施在如此巨大的费用开支下,并不能提供相应优势。

科克伦以此为乐,告诉听众他已经为自己的心脏病做好了安排:和医生讨论下病情,并要求在家治疗。当1981年圣诞节期间他真的患上心脏病时,这也正是他实际所做的。

所有这些历程的关键并不在于医生仍在犯错,而在于他们仍在犯同样的错误。为科克伦切除腋窝腺体的外科医生肯定比他三四千年前的古埃及同行更有治疗能力。对于他的大多数病人,他所提供的医疗服务会比过去有效得多。然而他在心智上却毫无改变。他确实比伊姆霍特普、希波克拉底或盖伦更有用,但这要归功于别人提供给他的先进技术,他的思维方式并不比这些古代前辈更加高明。科克伦在“二战”前后接触的医生都是沉迷于自己的洞察力不能自拔的男人(也有越来越多的女人),他们很可能因此犯错和高估自己,就和苏美尔及塞莫皮莱(Thermopylae)的先祖们一模一样。科克伦所说的“上帝情结”依然存在。医学已经大有进步,而大多数医务工作者却还在原地踏步。

在科克伦的晚年,他的工作热情突然迸发。在夜间10点到凌晨1点最黑暗的时刻,他就在自己独居的农舍中,坐在桌前写着一本改变了医学界的小书。《有效性与效率》(Effectiveness & Efficiency)做到了奥斯丁·布拉德福德·希尔认为不可能做到的事。链霉素试验的成功把不情不愿的医生一头按进了循证医学。希尔曾描写过,在他看来,要让医生清醒认识到依赖直觉与临床判断的缺点,是根本不可能的。他的解决之道是潜入医学研究理事会,然后迫使医生接受违背他们意愿的做法,根本不给他们充分知情或自由选择的权力。而《有效性与效率》却反其道而行之,这本不到100页的小书充满了热情洋溢的论述,敦促这本书的读者为自己设定更高的标准,以诚实的心态和健全的人格促使自己变得成熟,摒弃自己可以不经由定量方法就弄清世界真相的幼稚想法。科克伦在书中写到,想要理解与改造世界,就必须保有对真理的热爱,并渴望帮助他人。当年科克伦曾敦促德国战俘营守卫向他们国家的楷模看齐,让他们无地自容,从而给予战俘以合理对待,如今他又对全体医生使用了同样的方法。

1983年9月,科克伦的健康状况已经在走下坡路。因为害怕会患上痴呆而丧失心智,科克伦提前写好了讣告。他提到了卟啉症,这种遗传病影响了他家族中的很多人,也包括晚年的自己。他也提到医学行业拒绝给他颁发全民医疗服务所提供用于奖励杰出或受尊敬医生的财务津贴。由于本身就很富裕,他在乎的并不是金钱,甚至也不是得到认可,他在意的是他的同行未能认识到建设性怀疑精神的重要性,也忽视了经过统计学仔细斟酌的试验的价值。“他活过,又死去。”他写道,“一个严重的卟啉症患者,抽烟太多,没有妻子,没有宗教信仰,也没有得到功勋,但他做得并不差。”对于这样格外充实的、有价值的一生,这似乎是个公正的评语。

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