第一次世界大战影响了国家的命运，也影响了药物的命运。在英国，走在路上的腊肠狗会被人扔石子儿，就因为它们有德国血统，而阿司匹林也因为同样的原因而暂时失宠。因为这种药最早是由法国人查尔斯·热拉尔研发的，拜耳在英国没什么专利权可丢，但他们还有商标权。于是英国政府抓住机会，将其作为一项战利品免费分发。当人们意识到自己开始想念阿司匹林时，他们发现自己买到的药上没有了商标，而且是由英国公司生产的。德国生产的阿司匹林在整个大西洋海域都受到皇家海军的阻拦，这种封锁起初对美国并不太奏效，直到德国人在1915年5月击沉了“卢西塔尼亚号”，造成船上的美国人丧生。

来自德国工业的药品供应被切断之后，美国被迫开始自行研发。制造阿司匹林所需的苯酚（也是战场上炸药的关键原料）很难获取，而拜耳的美国分部正不顾一切想在物资短缺的战争时期维持生产，努力获取足够量的苯酚。他们的解决方案是聘请雨果·施韦策（Hugo Schweitzer）。他是煤焦油化学家、德国利益的拥护者、尽心尽责的间谍。施韦策联系了托马斯·爱迪生（Thomas Edison），后者也缺少苯酚来制造他的留声机唱片。得益于比大多数人更强的发明能力，以及施韦策提供的部分资助，爱迪生放弃购买苯酚成品，以煤焦油中提取的苯作为起点，开始自己制造苯酚。

施韦策与爱迪生的交易几乎是多方共赢。他用德国情报机构的钱保证每天从爱迪生那里购买3吨苯酚（差不多是他总产量的四分之一），随后将它们运往拜耳的美国分部来制造阿司匹林，德国政府则满意于这些苯酚不会再被英国人买去制造武器。

在施韦策与爱迪生达成交易后的第二个月，这件事就遭到了破坏。在一个远不及詹姆士·邦德级别的秘密行动中，一个携带敏感文件的德国间谍把公文包忘在了火车上，当他返回去寻找时，跟踪他的美国特勤局特务已经把它捡走了。公文包里装有苯酚计划的详情，还有同情德国者的名单和一系列破坏活动计划。许多细节都被公之于众，爱迪生因此取消了和施韦策的交易，并转而将苯酚卖给美国军方。拜耳也骤然在美国失去人心，在战争结束前，他们的美国分部已经遭到查封，并被廉价抛售。

正当世界可以从战争中恢复过来时，1918-1919年又暴发了一场流感，感染了全球三分之一人口。这次疫情异常严重，也有其独特之处。流感和其他传染病一样，喜欢找那些体质较弱者——幼童和老人；但这一次是个例外，在数百万名死亡者中，有半数正处于一生中的健康巅峰时期。

关于阿司匹林的历史记录了这种药物对流感的效果。迪尔米德·杰弗里斯（Diarmuid Jeffreys）在2004年写道，阿司匹林“在与病毒的战役中帮助了数百万人，并毋庸置疑地拯救了许多生命”。今天的拜耳还在宣扬同样的信息，称阿司匹林“在欧洲大流感期间拯救了无数生命”，并引用一家德国报纸的内容作为证据：“只要你感到不舒服，立刻放一壶热水在床脚，喝热甘菊茶，一天吃三片阿司匹林。如果能照这么做，不出几天你就会恢复健康。”

大部分流感患者是死于肺炎，即肺部的一种细菌感染。抓住致命机会的并不是流感病毒，而是另一种细菌，那些已被一种疾病击倒的患者更难抵抗另一种疾病的入侵。还有些患者则是死于直接由病毒引起的肺部损伤，平时进行气体交换的肺泡发炎肿胀，充满了血液。

在这一背景下，不妨回想一下阿司匹林是如何通过缓解发烧来让人感觉好些，而发烧属于人体战胜感染的机制之一，无论是细菌性感染还是病毒性感染。人们假定阿司匹林有助于战胜流感，但缺乏试验证据。人在不舒服时就想吃一片药，医生看病人感到不舒服，也想做点儿什么让他们好受些。阿司匹林成了他们共同的解决方案。

根据估计，1918年的流感疫情中共有5亿人受到感染。这是历史上最致命的疫情之一，但感染者的存活概率仍远远大于死亡概率。它大约杀死了5000万到1亿人口，即患病后的死亡率约为10%~20%。想象当时一位医生得看多少病人。假如他能收治2000名流感患者，并给其中一半人服用阿司匹林，这位医生在1000人中总共将看到100~200人死亡。现在假设阿司匹林能够改变20%的存活概率——无论向好还是向坏，那么就会与每1000人死亡200人有所差异。那些认为阿司匹林有用的人会预期死亡人数不是200人，而是160人，即各有1000人的两组中，死亡人数会相差40人。

几乎不可能有医生能独立治疗和跟踪人数这么多的两组患者，让一组得到治疗，而一组作为对照。就算有人能做到，如果不能将病人随机分配到不同的选项中，也会令他们无法如愿。哪怕有一丁点儿将阿司匹林分配给某一类特定人群的倾向性，也可能让两组人产生很大的差异。（要是医生将“最好的”药物留给了病情最重的人呢？那么一种疗效确实显著的药物也可能具有致死的表象。）用阿司匹林来治疗流感并未经过任何可靠的试验，医生与病人一样，都满足于“相信”它有效，而拜耳和历史学家则满足于接受他们的信念。

一种药物的效果哪怕再强，也几乎无法通过个人体验来可靠衡量。如果这看起来像是老生常谈，那么的确如此，但历史也在不断证明，人们就是没法听进去这一点。我们假设阿司匹林在1918-1919年拯救苍生，但其实它也同样可能是在置人于死地。实际情况如何，我们不得而知。

“一战”后不断提升的全球竞争程度促使德国制药行业进一步以相互协同的联合企业集团形式开展行动。法本公司在重建时，比过去规模更大、包含更多企业，并继续为纳粹提供（统治上及财政上的）帮助。它热衷于使用苦役，而且继续生产用于毒气室的齐克隆B。法本公司在奥斯威辛建立了一家工厂，以便剥削还没被他们的毒气杀死的劳工。在战争结束时，23名法本公司的管理者因战争罪行受审，其中11人被判有罪。弗里茨·特尔·梅尔（Fritz ter Meer）是奥斯威辛附属工厂的主管，他为自己辩护的基调是“集中营的科学实验受害者所受的痛苦并非难以承受，因为他们无论如何都会死掉”。

拜耳公司在自己的记录中描述，在它成为法本公司的一部分后，“拜耳的传统仍在延续……拜耳的十字标志被作为所有法本所产药品的商标”。1946年，尽管拜耳仍属于法本公司，但已开始以自己的名义重塑国际形象。按公司的原话说，“重建拜耳的海外业务显然非常关键”。当法本公司在1951年被解散时，拜耳在原有4处厂址的基础上恢复了独立的法律地位。即便历史沿革关系十分明晰，但它还是在公司简介中略去了很多内容。拜耳在其网站上并未承认，为使德国经济做好战争准备的“四年计划”实际是由法本的管理者写给纳粹政府的。它没有提及战争罪行的审判，也没有提及法本公司在奥斯威辛的劳动营和资助约瑟夫·门格勒在犹太囚犯身上进行实验的事实。“我觉得自己像在天堂。”法本公司的员工赫尔穆特·费特尔（Helmuth Vetter）博士在讲到公司资助奥斯威辛带给他的机会时说。他1942-1944年在集中营囚犯身上注射了大量细菌和实验性药物，并因此被判定为战争罪犯。

伊娃·莫泽兹（Eva Mozes）是门格勒博士的一名试验受害者。与大多数受害者不同，她幸存了下来。“我在情感上已经原谅了纳粹，”她说，“但谅解并不能让犯罪者免于为他们的行为承担责任……我知道50年前运营拜耳公司的人都已经死了，但今天的公司应当有勇气与尊严来承认过去。”今天的拜耳以战争时期它是法本公司的一部分为由，否认对战争中发生的一切负有责任。从技术上说，它当时还不存在，它的赔款与认罪只是出于“善意”，并非具有义务。

在整个战争年代中，法本公司都在使用拜耳的名字。弗里茨·特尔·梅尔在1956年出狱时，被委任为拜耳的监事会主席。为表尊敬，公司以他的名字命名了一项奖学金，并在他的墓地献上了花环。

20世纪60年代，心脏病的发病率有所提升。理查德·多尔和奥斯丁·布拉德福德·希尔共同证明吸烟是其中的部分原因。血压似乎也是原因之一，但还没有人能弄清楚为什么会有这么多人血压偏高。血脂与此也有关联。在一项覆盖超过6000人的大型随机对照试验中，试验者研究了一系列药物、激素和维生素，看它们是否能预防受试者的心脏病再次发作。令人遗憾的是，试验者发现这些干预措施都弊大于利，他们不得不停止推荐这些初始时看来相当合理的治疗方法。

愿意对理论进行检验与否定，而不是因为它在直觉上吸引人就采用，这是医学向前进步的明证。但在涉及心脏病时，尽管这种谦逊的态度能够保护人们不受实际上有害的新药荼毒，但还不足以令他们从中获益。对于心脏病来说，只有两种药物看上去有效。

在18世纪晚期的伯明翰，威廉·威瑟林（William Withering）断定洋地黄提取物是当地一种复杂药方的主要有效成分。洋地黄类药物（digitalis）——得名自这种植物的拉丁学名——看起来能够治疗“水肿”。这是当时对脚部、脚踝和腿部出现的肿胀症状的叫法，这种症状是源于心跳太弱，造成血液循环不通畅。地高辛（digoxin）是现代从洋地黄中提取出的化学物质，与它的草药先祖功效相同。在药物作用下，人们可以将多余液体通过尿液排出，否则这些液体就会在人体受重力影响最大的部位聚积起来。

洋地黄和地高辛都曾被当作救命良药，直到1997年的一次可靠试验对其药效进行了评估。在此之前，医生都是基于他们的临床经验与直觉形成看法，认为地高辛能够治病救人。他们能看到它的效果。而1997年的试验证明，医生们在这一点上错了整整200年。服用地高辛的病人并不比吞下安慰剂的病人活得更久，这并不是因为服用地高辛不如嚼咽下一株洋地黄来得“自然”，而只是因为这种活性化合物在人体中的作用并不如臆想的那样神奇。地高辛确实能带来一些好处——试验显示，有些服用地高辛的病人住院时间会更短，也许是由于药物使他们的心脏收缩更有力，但它也具有危害，会让病人感到虚弱、不舒服和恶心。比起随机对照试验提供的证据时，医生世代习得的判断力就显得十分不足。

另一类有用的心脏病药物是阿片类药物（opiates），比如吗啡和海洛因，它们能让人感到舒适。如果有人突发心绞痛或心肌梗死，阿片类药物能消除疼痛。而如果病人的心脏搏动微弱，因而让肺部充满积液，这些药物能减轻窒息的痛苦感觉。直至今日，还没有人测试过阿片类药物在这两类情形下究竟是能帮人活命还是害人致死。

直到1960年，在病人心脏停止跳动时按压胸部才成为医生的常规操作。在此之前，通行的做法是将病人的肋骨锯开，伸一只手进去，抓住心脏进行挤压。心脏病死亡率如今已经下降了三分之二，但复苏技术的进步只占这种变化的很小一部分，更重要的原因在于吸烟者的比率比以前更低[吸烟的害处几乎等于现代所有医疗技术的好处之和。换句话说，如果非吸烟者得不到过去半个世纪以来发展的任何医疗服务，那么他们的预期寿命也会和现在的吸烟者一样长。戒烟带来的好处超过治愈所有类型癌症的能力。]。不过，大部分原因还是来自药物。在心肌梗死发生后的几小时内服用血栓爆破药物，效果最可观。相比之下，用于预防未来发生心肌梗死的鸡尾酒疗法则十分平淡，你经年累月地每天服用，也感觉不到有什么好转，但它们也同样在延长着你的生命，并让你得以在良好的健康状况下享受生命。

这些药物的共同之处是它们带来的变化都不大，没有一种像是链霉素治疗结核性脑膜炎或盘尼西林救助因重度感染而濒临死亡者那样显著，没有一种具有那么强力的疗效，以至于凭医生的个人经验就足以对其充分了解。事实上，这些药物都需要动用上千人，共同参与精心设计的试验，才能让人了解它们的疗效。即便如此，这每一种药物都仍然拯救了无数生命，并共同改变了人类心脏疾病的本质。

这些药物中的第一种也是最重要的一种，就是阿司匹林。

发烧和疼痛都是身体对于物理侵入或精神错乱的反应。发烧的目的是让入侵的微生物更难存活，因为它们的新陈代谢往往比我们的更经受不住温度变化。疼痛和不适感也是机体有意为之，属于身体自我保护机制的一部分。一旦你觉得不舒服，就会减少活动，从而能保存更多能量用于恢复；你可能也会避免用到受伤的部分，更能保证其修复。据公元1世纪的罗马作家塞尔苏斯所写，发烧和疼痛是炎症的两大组成部分，是身体对疾病或创伤的整体反应。发红（rubor）、发热（calor）、疼痛（dolor）和肿胀（tumour）是其四大基本指征。

大体来说，塞尔苏斯的描述可谓精确，身体的确对损伤有这样的普遍反应。我们仍在使用“炎症”一词，不过医生更喜欢使用“炎症级联反应”（可能是因为这个词更长）。除了塞尔苏斯所提到的四种，还有其他一些反应：免疫系统会调动多种激素，血液的凝结能力上升。由于造成身体侵入的外伤往往也会导致出血，凝血反应对此很有帮助。

阿司匹林与沙利度胺的作用机制不同，但有一些效果是类似的，比如都能抑制炎症，都能介入其背后的一系列生化变化。沙利度胺的作用机制还没被完全弄清，部分原因是它对许多不同生化反应都有作用。阿司匹林似乎更精准，它的主要作用是抑制环加氧酶，后者是机体用于调控局部起效的促炎性激素分泌。这就是为什么同一种药物既能退烧，又能帮助缓解疼痛和肿胀。在干扰炎症发生过程的同时，阿司匹林还会让血液更不容易凝结。

20世纪60年代，随着发达国家对心脏病越来越担心，血栓问题也获得了大量关注。大多数心脏病应该都是由于心脏动脉出现栓塞，即随时间不断沉积的脂肪。这留下了一个谜题：这样一种缓慢发展的东西怎么会导致如此急迫的症状？日益清晰的结论是，血管中的脂肪块的确是逐步增大，而与此同时，其表面炎症也会越来越严重，最终在炎症的触发下形成栓塞，封死血液流通的一点小空间。如果这一过程发生在为心脏供血的冠状动脉中，就会导致心肌梗死。你的心脏肌肉会坏死一块，如果这片区域足够大，你也会死。

劳伦斯·克雷文（Lawrence Craven）的故事十分不同寻常，一头连接着充斥着谣传与庸医的旧世界，另一头则是基于可靠试验的新兴世界。克雷文于1883年出生在艾奥瓦州，他曾在明尼苏达州学习科学与医学，随后在第一次世界大战期间作为美军的一名中尉参战。战争结束后，他搬到加利福尼亚，余生都以家庭医生为业。这个工作需要做许多小手术，而大量切除扁桃体和腺样体曾被认为是良好的医疗服务。基于医学经验与判断，人们相信这类手术相当有用。现在已有真正的研究表明了相反的意见，令这两种手术率一落千丈，但对劳伦斯·克雷文来说，这就是他职业生涯的一大部分。

克雷文发表的首篇与阿司匹林相关的文章是给《西方医学与外科年鉴》（Annals of Western Medicine and Surgery）的一封信，部分内容来自他实施这类小手术的经验。他很确信阿司匹林能让血液不太容易凝结，虽然这并不是个新发现，但他觉得人们还没有对此引起广泛重视。克雷文主要担心两点：首先，他注意到扁桃体或腺状体切除后的出血率正在增加，他将其归结于阿司匹林在镇痛方面越来越广泛的应用；其次，他想知道阿司匹林是否可以预防导致心肌梗死的血栓。

在克雷文之前，其他医生希望用一种名叫双香豆素的物质达到同样的目的，这种物质是在1921年对牲畜进行自然观察时被发现的。在整个北美洲都出现过奶牛突然倒地死去的状况，有时在它们身上能发现一直无法凝血的伤口，也有时候它们表面上完全健康，但当兽医剖开它们的腹部时，就会发现大量内出血。加拿大兽医弗兰克·斯科菲尔德（Frank Schofield）发现这些牛的共同点就是食用一种特定植物：草木樨。

“草木樨病”是一种凝血功能障碍，是因为牛食用了烘干不彻底而发霉的干草而导致。卡尔·林克（Karl Link）和威斯康星大学的其他化学家一道分离出了干草中的致病分子，将其制成晶体，并确定了它的结构。它被命名为双香豆素，属于香豆素（coumarins）类，后者是一类自然生成的物质，因其气味与风味多用于香水与饮料中。（香豆素类有着一种类似于刚割过的草坪的芳香，冰镇野牛草伏特加就是这个味儿。）林克1948年提出，双香豆素的一种变体可以用来制作老鼠药。考虑到它的研发过程受到了威斯康星校友会研究基金会（WARF）的帮助，这又是香豆素的一种，林克就将这种新物质命名为华法林（warfarin）。

虽然临床医生对双香豆素的人体反应很感兴趣，但林克发现他们并不情愿试用新的华法林药物，因为它“最初被推广用于灭鼠”，这让他们望而却步。随后在1951年，一个美国军队士兵想用这种鼠药自杀，但他没服用多少剂量，又在5天后改变了心意，他向军事医院提了报告，并被看护直至体内的药物毒性完全消解。

人们发现，华法林不仅比双香豆素效力更强，临床上也更容易预测，这让它很快成为更受欢迎的抗凝血方法。这种药物强力、高效，但显然也很危险。其副作用发作急剧，显而易见。权衡来说，医生也不确定它是否具有使用价值。克雷文则认为，阿司匹林是更安全的选择。

如果他只是提出一种理论，那确实具有启发性；但如果要在没有证据的情况下直接采信这种观点，就十分可怕了。比起双香豆素和华法林，阿司匹林显然没那么强效，副作用也更少见，克雷文因此就认定它更加安全，而完全没有考虑要像双香豆素那样进行风险权衡。为了证明阿司匹林能降低血液凝结能力，克雷文吞服了大量阿司匹林，直到自己开始流鼻血。在他的心目中，轻微的副作用就等于没有，而再轻微的疗效也是疗效。

在这种盲目乐观的思维方式指导下，克雷文开始检验自己的理论。他的方法相当中世纪，既然断定阿司匹林很可能有效，他就开始给病人用药。在写给《西方医学与外科年鉴》的信中，他报告说在2年间，他每天要给400个人开阿司匹林，其中没有一个犯过心肌梗死。一开始他觉得30岁到90岁的所有人都应该服用阿司匹林，后来又把范围缩窄到45岁到65岁、过度肥胖和缺少锻炼的人。

1953年，克雷文又写信给《密西西比河谷医学期刊》（Mississippi Valley Medical Journal）。截至此时，他已经每天开药给1500人。与此前一样，他发现这些人在服药期间没有一个患上心肌梗死。他对开药的合理性解释很有意思：

过去7年间积累的观察表明，阿司匹林在整体预防冠状动脉阻塞方面具有价值。毫无疑问，任何预防措施的有效性都很难证明，特别是这一措施只是用于非特定性的预防。对于健康对象，不可能在严格的科学条件下进行观察，得到的数据对统计评估的适用性有限。因此这一发现只具有初步认识的价值，后续的临床研究可能会将其证实或证伪。但只要冠状动脉血栓的整体预防领域仍然处于当今研究程序的范围之外，初步观察就仍然具有重要的实践意义，因为：1.这种措施对所有对象、在整个用药期间都是安全的；2.观察结果与临床及实验性研究的结论与趋势并不违背；3.明确知晓这一发现并不是在严格的科学条件下得出。

其中第一句话没什么问题。且不论克雷文向所有他认识的人推荐阿司匹林这件事，它能减少心肌梗死的观察结果确实是合理的。从具备疗效的假设开始，并且清楚这只是一个假设，这就开了个好头。第二句和第三句话显示了一位明显具有才华、受过良好教育的医生在“二战”后的几年间所面临的思维困境。克雷文很清楚他的方法并不科学，它们依赖于直观认识，而不是试验，并且他知道这种认识往往不比研究者的幻想更强。然而他不仅没想到分两组来用阿司匹林治疗，并进行精确对比，反而认定这种不可靠的方法也已经足够。他指出了自己观点中的缺陷，却还是信任它们。他从直觉上感到，自己的判断非常合理。

克雷文对研究方法有待改善的论断下得并不合时宜，随机双盲安慰剂对照试验其实已经获得发表。医学研究理事会的链霉素试验在1948年发表，这正是克雷文开始他的“试验”[这个词很可能是指那种可靠性和效力都极不稳定、难以发现真相的试验。]之时。5年过去后，他仍然不知道这种方法。但他最奇怪的结论或许是阿司匹林“对所有对象、在整个用药期间都是安全的”。他曾在自己身上做过实验，直到鼻子血流如注。他建议用阿司匹林来代替双香豆素，而明知后者能让人流血而亡。他曾写过阿司匹林会导致严重的术后出血，现在又说它在任何时候都是完全安全的，这实在奇怪之至。“我们还不能完全确定阿司匹林的疗效，”克雷文说，“但它肯定没什么坏处，那就把它发到每个人手里吧。”

最终，克雷文声称已在8000名朋友和病人身上使用了阿司匹林。他报告说：“在那些8年间忠实遵照医嘱的人里，没有发生一例可检得的冠状动脉或脑部血栓。”这是一个令人吃惊的陈述，极少有药物能这么有效地彻底消除一种疾病，而我们知道阿司匹林并不是其中之一。

克雷文的完美结果要如何解释呢？最可能的是，线索隐藏在句子中精心设置的条件里。克雷文说那些“8年间忠实遵照医嘱”的人里，没有发生心肌梗死（冠状动脉血栓）或中风（脑血栓）。言外之意是其实有过心肌梗死和中风，但在进一步询问时，克雷文就能安慰自己，这些患病者并没有100%按要求服药。可能也确实如此，在每天都要服药的情况下，没人能做到完美无瑕。不用安慰剂的好处就在于，你总能为你不想要的结果找出便利的解释口径。在他的8000名病人中，有9人死亡，克雷文考虑周到地进行了尸检。有几人的心脏主动脉显示出破裂痕迹，但克雷文并没有担心这些内出血是由于阿司匹林，反而觉得自己的想法被证实了，因为病人并非死于心肌梗死。

克雷文正是令医学裹足不前的思维方式的最佳代表。他是个机敏、勤奋、聪明、满怀善意的人，但这些品质无法弥补他在得出结论时所犯的方法性错误。他猜对了阿司匹林的功效，但这只是出于幸运——尤其是对那8000个服药的人来说，这真是幸运。

医疗行业并没有理会克雷文，倒不是因为他在方法上的缺陷，而是因为他只是个不知名的家庭医生，并没有得到过学术委任状，因此也不可能提出什么有趣的想法。心内科专家震惊于克雷文不能解释阿司匹林是如何让血液不再凝结的，这体现出医学思维确应批判的一面。阿司匹林阻碍血液凝结能力的事实清清楚楚，但拥有权力与声望的心内科专家并不觉得这有什么要紧；因为没有令人满意的理论来解释阿司匹林的凝血功能，这一清楚的事实就不能引起注意。重要的不是眼前的事实，而是缺失的理论。

尽管手握阿司匹林，劳伦斯·克雷文还是在1957年死于心肌梗死，享年74岁。他关于给阿司匹林更多关注、对其药效进行更多研究的呼吁尽管完全正确，但无人响应。事实上，许多年来，一直没人看到阿司匹林治疗心脏病的潜力。《纽约时报》在1991年写道：“不清楚为什么会出现这种迟滞，但这也部分反映出一种趋势，即科学家坚持要在开始研究一项治疗方式前，先弄懂它的生物学机制。”这是种礼貌的说法，指的就是医生对复杂的理论比对简单的试验更感兴趣。《纽约时报》也对克雷文的想法为什么没被制药公司采用进行了评论：他们的兴趣更具实用主义，也更偏好已被证明的效果，而不是尚无踪影的理论。但专利系统的设定方式并不鼓励他们研究阿司匹林，因为专利是颁发给药物本身，而不是它们的使用方法。换句话说，政府设立的体系是要奖赏那些发明了新化合物的公司，而不是为已经存在的物质找到新用途的公司。就算找到用阿司匹林拯救数百万生命的方法，也不会带来很强的财务激励。专利法是用来奖励那些愿意投资开展研究的人，当想让它们对现有药物的探索形成激励时，它便失效了。

从1967年开始，就有报告表明阿司匹林能够抗血小板——血液中导致凝结的微小碎片，这让医生们多了一点儿兴趣，但还不是决定性的。阿司匹林施展影响的确切路径仍然没那么清楚。“推动医生用阿司匹林来治疗心脏问题的功劳应当归于约翰·瓦内（John Vane）。”加拿大心内科专家加布里埃尔·卡恩（Gabriel Khan）在他2005年的《心脏病百科全书》（Encyclopedia of Heart Diseases）中这样写道。卡恩博士这么写的理由在于，正是约翰·瓦内最终描述了阿司匹林运作的分子机制。

尽管瓦内很好地说明了阿司匹林是如何影响血小板，从而通过它们影响血液凝结，最终说动了心内科医生，但他的工作并不是触动医生们开始行动的真正原因，约翰·奥布莱恩（John O'Brien）起了更大的作用。约翰·奥布莱恩是一位在英国朴次茅斯工作的血液病学家，他并没有听说过克雷文，但也发表了一篇证明阿司匹林能阻止血液凝结的论文（这次是在1963年）。奥布莱恩的创新之处在于以血小板黏附力为衡量标准，证明了阿司匹林的常规用量就具有明显效果。奥布莱恩是在特意寻找能防止血液凝结的药物，在了解到阿司匹林之前，他已经试过一系列药物，其中虽然有些可以阻止凝结，但需要的剂量恐怕会致命。当他对阿司匹林建立了信心，便于1968年在《柳叶刀》上发表了另一篇文章。他在文章中建议对这种药物开展一次预防心肌梗死的试验。从那以后，其他人便按这个思路继续前进。

1968年的一天，奥布莱恩遇见了彼得·埃尔伍德（Peter Elwood），这位医生由于对流行病学感兴趣，便在威尔士谋得了一个职位，与阿奇·科克伦共事。奥布莱恩已经试着说服医学研究理事会出资开展一次试验，研究阿司匹林在心脏病中的作用，但根据他的计算，所需要的人数会让这项工作的开销过大。奥布莱恩对此回应道，阿司匹林的效果可能比较温和，要在试验中区分阿司匹林的药效和偶然因素造成的偏差，就必须招募大量病人。埃尔伍德想到了一种改进方法。他意识到，真正需要的并不是大量受试者，而是大量心肌梗死病例，如果试验中只招募心肌梗死高危人群，需要的人数就少多了。而因为犯过一次心肌梗死的人往往还会有下一次，用这种简单方法，就能分辨出一组确定具有患病危险的人。

这一次，医学研究理事会被说服了，启动了一项随机双盲安慰剂对照试验，并从1970年开始招募病人。阿奇·科克伦仍然认定心内科医生需要经受一番善意的嘲讽，他奚落他们说，昂贵的冠心病重症监护室或许会因为阿司匹林这种早就存在的便宜货而变得冗余。

约翰·克罗夫顿曾经感到参与医学研究理事会的链霉素研究了无新意——试验很重要，他总结道，但“没什么挑战性”。埃尔伍德则完全不同，他已经厌倦了做一名初级医生，随即发现试验是另一片天地。“我发现它是如此让人沉醉于思考，在我边读教材边步行回家时，常常因为太过着迷而撞到路灯杆。”（杰弗里斯，2004）

1972年的某个星期六，埃尔伍德正待在办公室里。这时电话响了起来，来电者是一位名叫赫歇尔·吉克（Herschel Jick）的美国药理学家，在波士顿工作。吉克正在参与一项研究，调查病人在来医院前的几天中用过什么药物。这是一项拖网式研究（a trawl），看是否能捕获某种关联性，好的坏的都行——也很有可能得不出什么有意义的结论，就像所有此类研究一样。吉克的研究涉及40种疾病和约60种不同的药物，除非其中每种药物都是安慰剂，否则只要有一种不是，就能预期发现某种看起来具有意义的关联性。

在埃尔伍德听来，吉克的团队所发现的联系绝对是有意义的：心肌梗死患者比起其他人服用的阿司匹林要少三分之一。如果吉克的发现不是偶然，那这就意味着服用阿司匹林的人因心肌梗死而入院的概率要远低于期望水平。可能的解释有两种，阿司匹林要么能预防心肌梗死，要么会加重病情，以至于病人没法活着到达医院。

推测性研究的作用就是寻找关联性，并提出假设。当你发现入院率与阿司匹林之间存在某种联系，便推测这不仅是出于偶然，然后你就要开展一项干预性研究，来找出其中是否真有因果关系。也就是说，要让人们服用阿司匹林，看看会发生什么，这就是埃尔伍德和奥布莱恩费力去推行的。吉克的团队想让埃尔伍德解散试验，永久终止这一项目，以防他们用阿司匹林害死人。“你看，”他们说，“我们得先知道阿司匹林是有益还是有害。”

当设计一个试验或理解一项治疗措施时，有些结果会比其他的更关键。这种有决定性意义的结果称为“硬”指标，而其他的结果往往是因为易于计算与采集才被当作代用品，即“软”指标。在研究阿司匹林和心肌梗死时，埃尔伍德的团队使用了最硬的指标——死亡率。他们认为这才是真正的关键之处：这种药物是否能帮助人们存活。

他们本可以选择使用软指标。举例来说，不是所有患上心肌梗死的病人都会因此死去。如果你只计算心肌梗死发生数，而不是死亡数，这一试验就能更快、更容易完成，花费也更少，因为心肌梗死发生数肯定多于死亡数。但埃尔伍德和奥布莱恩担心的是，阿司匹林作为一种止痛药，可能会让人们忽视较为轻微的心肌梗死。（就算不用药物，也有些极少数心肌梗死并不伴有疼痛。）也就是说，他们认为心肌梗死的观测发生量并不能很好地代表阿司匹林的真实效果，软指标的可靠性有所不足。但他们的高质量试验也有缺点，就是需要招募大量受试者，这样才能有足够的死亡人数。而两组间的死亡人数差异——或者有足够死亡数量来证明不存在差异，才能确定阿司匹林的真正作用。

埃尔伍德向吉克指出，医学研究理事会的阿司匹林试验至今只记录了17例死亡。如果阿司匹林是种灵药，效果极其显著，那么17例就足以揭示真相——比方说17例病人全都服用了安慰剂，或者全部用的真药。但阿司匹林并不是新药，尽管克雷文指出它能阻止所有心肌梗死和中风，也没人相信它的效果能如此拔群。所以要使试验结果具有意义，17例死亡还太少。美国研究团队所提的要求实际上没什么意义，提前终止一项试验确实能让你早点儿拿到结果，但这也会增加结果没有价值或具有误导性的概率。如果要顺应美国人的要求，埃尔伍德和奥布莱恩就得在试验中去除双盲设置，也就是不再对谁服用阿司匹林、谁服用安慰剂进行保密。而这肯定会有损于他们的试验。

奇怪的是，在几番争论之后，埃尔伍德和科克伦接受了美国人的要求。结果是有11名死亡患者来自安慰剂组，6名来自阿司匹林组。正如预计的那样，这并无意义。阿司匹林不会杀死所有人，也没有救活所有人。这些数据太小、太相似，因此无法再得出其他结论。

埃尔伍德和他的同事反复确认了病人并非全部因为服用阿司匹林而死，并得出了正确的结论：应当重启试验。他们募集了1239名最近发生过心肌梗死的病人，并于1974年发表了结果报告。他们给一半受试者服用阿司匹林，另一半服用安慰剂，得出的结果偏向于认为这种药物有助于病人继续存活，但这并不是决定性结论。

任何结果都不能确保不是偶然因素所造成，但这种可能性越低，你就能越有信心。埃尔伍德的试验结果来自运气，而不是阿司匹林作用的概率超过二十分之一，已经高出了传统的统计显著界限。

阿司匹林试验的结果说服了部分医生，让他们开始给具有心肌梗死危险的病人配这种药。更有价值的是，它鼓舞其他人也进行类似的试验尝试。参与研究的人数越多，你就越能信任结果。此后的数据依然说明阿司匹林并非什么灵丹妙药，克雷文所报告的神效并不存在。而温和的疗效证明起来十分困难，往往在用药一段时间后都不明显。

医学研究理事会与埃尔伍德、科克伦一起又试了一次。这次他们招募了大约2000个人，配给阿司匹林或者安慰剂，结果仍然是偏正面但非决定性的。“好吧，先生们，”理查德·多尔对沮丧的团队说道，“证据可能并不明确，但这已经比《英国药典》里的大多数药要可信多了。”

克尔·怀特（Kerr White）是科克伦的朋友兼同事，他回忆起1976年两人一起参加新西兰的一个会议。面对“一群身穿白袍的古板的临床医生”，忐忑于是否会吓到他们，怀特向他们指出医生对病人采取的措施中只有15%到20%是真正经过验证有效的。“话说到一半，阿奇突然叫了起来：‘克尔，你这个混蛋骗子，你明知道这个比例不会高过10%！’”两人的数据都来自一项针对英国家庭医生的研究，结果表明只有9%的处方中所开的药物是已经以适当方法证明有效的。在经过多年医学进步后，医生也就是在这点范围内才知道自己在做什么。

无论是医学研究理事会的两次试验，还是世界其他地方所开展的另外四次，都不能对阿司匹林给出结论性答案。最近一次试验的报告发表于1980年，在这之后，科克伦与埃尔伍德便开始尝试整合所有6次试验的结果。最终，他们认为自己获得了具有说服力的结论。共有近11000人在随机双盲安慰剂对照试验中接受了阿司匹林治疗，综合来看，如果你在犯过一次心肌梗死后开始服用阿司匹林，你的死亡概率就会下降约四分之一。科克伦和埃尔伍德计算了一种实际上没用的药片由于偶然因素获得这样好结果的概率，这一次的概率低于万分之一。

阿司匹林确实能在第一次心肌梗死发生后的一年内使病人的死亡率降低四分之一。这个效果很好，但仍然不足以通过一名医生的临床经验来确定，甚至连2000多人参与的试验也显示不出这么小的药效。

从某种意义上说，阿司匹林的益处是确定无疑的。如果你将药片大量分发，总能救一些人的命。它对整体人群具有好处，但在特定情境中对于特定病人却可能无效。在心肌梗死发作后吞下一粒阿司匹林，它就有一定概率（一种风险）能救你的命，但也有一定概率毫无作用，甚至有一定概率会让你出血乃至死亡。

在阿司匹林被发明之前，有88%的病人在心肌梗死中活了下来。阿司匹林通过预防冠状动脉中发生血栓，提升了这一比例。在没有阿司匹林的情况下，死亡率为12%；下降四分之一后，则变为9%。换句话说，如果你给人们服用一种能将他们的生存率提高四分之一的药物，你看到的效果取决于初始时他们的死亡概率。由于大多数人能在心肌梗死中存活，阿司匹林的影响看上去就会很小，即心肌梗死存活率从88%变为91%。

阿司匹林使你的死亡风险下降了四分之一，这是指你的相对风险。但你的整体死亡概率是从12%下降到9%——绝对风险下降了3%。克雷文的想法或许不错，但他的结果离正确还差十万八千里。要获得他所说的结果，唯一方法就是引入偏差。这并不是说他故意操纵了什么，而是说即使是最谦逊真诚的人，也要使用像随机双盲安慰剂对照试验这样严格谨慎的工具才能避免偏差。任何医生——即使是心内科专家——都很难在日常临床经验中留意到仅仅3%的差别，但这种差别又至关重要。心肌梗死是种常见疾病，所以如果使用恰当，阿司匹林每年可以挽救全世界10万条生命，其中大约7000人在英国，将近3万人在美国。