天宝九载（750年），石国[石国：西域古国，昭武九国之一，位于现乌兹别克斯坦共和国的塔什干市。]叛变。高仙芝主动请缨，奉命征讨。

他再次率领大军穿越沙漠，来到锡尔河上游地区，剑指石国。

关于此次战役，高仙芝时常遭人诟病。

名义上，出兵理由是因为石国叛变。但所谓叛变，只是“未尽属国之礼”这种抽象的说法。而且，高仙芝还欺骗石国国王道：“若谢罪则可赦免。”石国国王轻信了他的话，选择投降，与他一同到长安谢罪，却在随后被斩首了。消息传回国内，举国震怒，自是不在话下。

不仅如此，高仙芝还从石国缴获了大量的财物。其中包括：大块的瑟瑟[瑟瑟：一种绿色的宝石。]宝石十余石（一说十余斛），足足需要五六匹骆驼驮运的黄金，以及骏马、宝石等大量西域特产。史书中对此的评价是：“仙芝为人贪。”

有意思的是，就在同一史籍的几乎同一地方，又记载着自相矛盾的内容：《旧唐书》中写着高仙芝“家财钜万，颇能散施”；《新唐书》更为具体，说他对于财物是“不甚爱惜,人有求辄与,不问几何”。

一个人在史料中的形象既贪婪又慷慨，这到底是怎么回事呢？其实也不难理解。或许可以解释为：他是为了收买人心才大肆敛财的。

在父亲的教导下，高仙芝知道金钱具有无穷的力量。所以，为了收买部下的人心、为了讨好上司，他很可能会毫不吝惜地用金钱打点关系。既然需要钱的地方那么多，自己的收入也不足以填补窟窿，那就必须从别处搜刮。出兵攻打石国，也许正是出于敛财之目的吧。

且说石国王子惨遭杀父、夺宝的横祸之后，心怀刻骨的仇恨，前往西域各国游说，痛陈高仙芝的暴行，鼓动各国起来造反。只是，西域各国力量弱小，无非一些沙漠间的绿洲城市或部落而已，即使联合起来，也不是唐朝的对手。于是，他们就向强大的阿拉伯国家阿拔斯王朝请求援助。

《旧唐书》里将阿拔斯王朝称作“黑衣大食”。而被阿拔斯王朝灭掉的倭马亚王朝，则被称为“白衣大食”，此外还有“绿衣大食”。所谓“大食”，据传起源于萨珊王朝时伊朗人对阿拉伯某一部族的称谓。也有另一种说法，认为“大食”来源于波斯语中“Tazi”的音译，泛指整个阿拉伯民族。中国古代史籍中，按其民族服装颜色，将其划分为黑衣、白衣和绿衣三种。

且说当时阿拔斯王朝刚成立不久，正处于朝气蓬勃的时期。统帅艾布?穆斯林派出了部将援助石国。

另一边，高仙芝也率领三万将士深入大食，来到怛逻斯河畔的怛逻斯城。这次远征军中，除了汉族将士之外，还有其他民族、国家的军队，比如：来自突厥，后来叛变成为阿拔斯王朝内应的葛逻禄族军队。

怛逻斯战役以高仙芝率领的唐军大败而告终。

高仙芝本打算重整旗鼓，再打一仗，因为他觉得此役定能扭转战局。但部下表示反对，提议撤兵的正是从前那位陌刀将李嗣业。

据阿拉伯史书（伊本?阿西尔编撰的《历史大全》）记载，唐朝军队约有五万士兵被杀，两万士兵被俘虏。然而，据考证，高仙芝率领的军队总共只有三万人，所以阿拉伯方面的记载有虚报的嫌疑，足足多记了一倍以上。[关于怛罗斯战役，中国方面对唐朝的参战人数，大致有两个不同的记载：一为六至七万（唐人杜佑的《通典》），一为二至三万（《新唐书》《旧唐书》《资治通鉴》等）。阿拉伯方面也有两种记载，一是唐军十万，但并未达成共识，另一为十万以下。外国史学界多支持唐朝二至三万的说法。]

中国方面的史料，对这场败仗大都一笔带过，寥寥数行，远不及之前攻打吐蕃及小勃律国生动——报喜不报忧，这原本也是人之常情。何况怛逻斯之战远在域外，未涉及本国一寸领土，对大唐影响也极其微弱。此外，就在怛逻斯战役的第二年（752年），西域诸国便纷纷派遣使节前往长安进贡；甚至连“黑衣大食”也向唐朝派遣了使节，建立并保持着互相邦交的关系。或许就是因为这些原因，这场战役才被中国忽略的吧！

至于高仙芝，他也并没因为此次败仗而受到责罚。回到长安后，他成为右金吾大将军，并被封为密云郡公。