人类基因组图谱绘制完成后，道格拉斯·哈纳汉、罗伯特·温伯格两位研究人员，于2000年发表了一篇文章，用简洁明了的理论，阐述了癌症是如何发生和进展的。1哈纳汉和温伯格在最初的论文中提出，癌症（极为复杂的细胞疾病）的发生，有六个基本的基因过程，他们称为“癌症的标志”，如下：（1）维持增殖信号；（2）逃避生长抑制基因；（3）抵抗细胞凋亡；（4）无限分裂；（5）刺激新血管生成；（6）浸润和转移。几年后，哈纳汉和温伯格又增加了两个特征——能量代谢的重新规划和避免免疫破坏，以及两个促因特征——导致基因组不稳定和突变以及促进肿瘤的炎症反应。2

癌症求生的动力

增殖信号可不像交通信号，你最多因此收到交通罚单而已。增殖信号本质上是癌症维持自身生长，从而继续扩散的能力。这是癌症的基本标志，即细胞生长和分裂不受控制。正常细胞受人体内多个系统和信号监控，其生长和分裂处于可控状态。癌细胞让这些不同系统的正常信号转导失调，从而使细胞生长失控。正常细胞能对指示细胞是否生长和分裂的生长因子做出反应。生长因子与细胞表面结合，将生长信号传递到细胞中，并转化为一系列生化信号，从而释放出促进细胞生长和分裂的基因。癌细胞劫持了这些正常的信号通路，使它们始终处于开启状态。在这种模式下，细胞不再受正常激活（开启）和抑制（关闭）信号的控制，而是继续生长并无限分裂。

癌症隐身

在癌细胞利用人体资源促进自身生长的同时，它们还需要逃避生长抑制基因（包括肿瘤抑制基因）的抑制增殖作用。生长抑制因子可以中和强大癌基因（癌细胞中的突变基因）。生长因子维持机体健康，人体需要在生长抑制因子和细胞生长因子之间保持复杂的平衡。当抑制基因的功能和信号丢失时，体内细胞不能“听到”停止生长的信息，导致细胞增长继续失控。好比你的电话线已经断开，癌症又将警报系统的电源切断。可以说，在癌症发展的过程中，你的身体处于黑暗失控的状态。

癌症好似僵尸和吸血鬼

大卫·塞尔旺-施莱伯处于脑癌晚期时，常说，他入睡时越来越担心受到吸血鬼的攻击。他害怕这些不死的夜行怪物想要他早日命丧九泉。虽然大卫梦境中的吸血鬼只是假想之物，但将它比作癌症也很恰当。癌细胞好比是夜间游荡在城市大街上的吸血鬼和僵尸，总要想方设法规避人体系统对细胞的破坏，这样就可以抵御细胞死亡，无限生存变异。

细胞自杀：我们的身体系统对不适当的细胞生长和分裂，也有控制手段，其中最有效的一种称为凋亡，也就是自发性细胞死亡或称细胞自杀。细胞内的因素和来自细胞外的信号可以触发这种死亡诱导过程。一旦开始发生细胞凋亡，细胞就会被逐渐分解，然后被其邻居和吞噬细胞所消耗（想一想吃豆人游戏）。所以，肿瘤细胞的最大愿望是逃避凋亡，这样它们就可以不受控制地生长。癌细胞通过抑制抑癌基因和增加抗凋亡基因并释放抗凋亡蛋白来避免凋亡，即使细胞内外都有激活细胞死亡的信号，也不影响癌细胞逃避凋亡。

细胞破坏：控制细胞异常生长的第二种方法是坏死。与凋亡不同，坏死细胞会膨胀并“爆炸”。使细胞“爆炸”而不是被系统“消化”的后果是，细胞死亡导致某些蛋白质被释放到周围组织环境中（其中包括本质上具有促炎性的蛋白质），并使得免疫系统的炎性细胞进入细胞“爆炸”部位并清除坏死的碎片。这个过程听起来似乎很棒，像是急救人员冲向事故现场，但最近的证据表明，免疫炎性细胞有时可以促进肿瘤发生发展，因为它们可以促进血管生成（新血管的形成）和细胞增殖。实际上，过多数量的细胞发生坏死可能是癌症的危险因素。

癌细胞追求永生

正常健康细胞的生长和分裂周期是有限的。但是，癌细胞具有激活的过程，从而能够复制、永生。连续复制和分裂后，通常限制细胞生长的是衰老（随着年龄的增长，细胞分裂能力丧失）或细胞危机（因为细胞凋亡或其他原因而死亡）。如果细胞逃避衰老状态，通常也会进入危机状态并最终死亡。但是，癌细胞规避了这两个过程，并具有无限复制的能力。这种转变称为细胞永生化。

端粒是细胞内有助于确保细胞完整性的一个组成部分，端粒是我们23对染色体的保护末端，通常随着年龄的增长而缩短。加利福尼亚大学旧金山分校心理学教授，《端粒效应》的合著者埃莉萨·埃佩尔发现，生活方式的选择与端粒长度有关，端粒长度可以预测疾病和寿命。细胞的每次分裂，都会导致端粒长度变短。因此，从某一方面来说，端粒太短可以使细胞无法继续分裂，而变得衰老（太老而无法复制）。但是，在那种状态下，癌症的环境已经成熟。埃佩尔解释说：“一旦细胞变老甚至衰老，它们就会成为炎症的根源，为癌症的生长创造条件。”埃佩尔在研究中发现，长期压力会导致端粒缩短。端粒缩短且细胞继续复制，就可能导致染色体不稳定和损伤，这是突变的危险因素。因此，总是压力满满的人，其细胞可能是“更老的细胞”，在年轻时更容易生病。相反，正如我们看到的那样，健康的生活方式可以减缓端粒缩短的速度，并阻止压力对端粒的损害。

端粒酶是细胞核内的一种酶，有助于维持端粒的完整性。尽管癌细胞和永生化细胞在正常细胞中的含量很低，但它们的端粒酶水平极高，因此细胞能够继续复制而不会缩短端粒。同时，如果端粒酶水平低，并且端粒变得足够短，那么连续的细胞分裂可能导致染色体畸变。这时，如果细胞没有发生危机或凋亡，那么肿瘤就会开始形成。异常的端粒酶水平和异常的增殖，使细胞不会灭亡。逃避了衰老和细胞死亡这两项关键的抗癌防御措施，癌细胞便能得到通往永生的门票。

保持血供

正常组织和肿瘤都需要血液供应，以吸收营养和氧，并清除废物和二氧化碳。在胚胎的早期形成以及后期的产前发育期间，当新的内皮细胞一起形成血管时，除了现有血管中萌出新血管外，脉管系统也会发育。这个萌芽的过程称为血管生成。脉管系统一旦形成，就保持在适当位置为身体提供支持。在成年人体内，伤口愈合和女性生殖循环时，血管生成开始启动。但这只会在短时间内发生，然后停止。在肿瘤形成和发展过程中，“血管生成开关”仍然存在，允许形成新的血管，从而有助于维持肿瘤的生长。这个例子再次说明，癌症会欺骗我们正常的平衡系统，它永久打开了本该时开时闭的开关，形成了持续的生长、复制状态，并且能为癌细胞提供血液营养。

癌症寻找新家

癌细胞从其原始部位向身体其他部位的扩散，激活了癌症的浸润和转移能力，从而威胁生命。当肿瘤局限在原发部位时，早发现、早进行医学干预，效果最好。转移是癌症相关死亡的主要原因，尽管转移性癌症的治疗已取得了很大进步，但这仍然是一个巨大的挑战。

浸润和转移是一个多步骤的过程。它始于癌细胞浸润附近的血液和淋巴管。随后，癌细胞从这些系统转运至其他组织中，形成癌细胞的微观结节，这些结节最终会生长直至变成肿瘤，并在扫描时清晰可见。最后一步称为“殖民化”。

通常，细胞附着在其支架，即细胞外基质上。如果细胞脱落，则应该经历一个称为“失巢凋亡”的过程，这是程序性细胞死亡的一种形式。肿瘤细胞经过一个过程，可以避免失巢，从而迁移和遍及全身。它们还开始表现出干细胞特性，使其能够在任何地方着陆并适应新的周围组织。

一旦癌细胞避免了人体细胞自然死亡的过程，并转化为自由循环的适应性细胞，它们就会寻找一个新的“殖民地”住所。癌细胞最初并不适应它们所着陆的组织的微环境。这些细胞可能需要数百个不同的定植程序才能被激活，进而生长和繁殖。在这种状态下，它们还可以重新播种，在体内远离转移部位进一步循环而形成集落。

按照抗癌生活方式的指导，你可以尽量使肿瘤微环境不适合肿瘤生长。这样，这些定植的癌细胞将难以找到新家，无处安身。

癌细胞会虹吸

由于癌细胞的复制速度要高于体内其他细胞，因此至关重要的是，它们必须具有维持生长和细胞分裂所需的“燃料”，从而重新规划能量代谢。葡萄糖是维持细胞生长的重要燃料来源。奥托·瓦尔堡是1931年诺贝尔医学奖得主，他证明了癌细胞的独特特征：即使在有氧存在的情况下，癌细胞仍然偏爱使用糖酵解产生的能量，这一过程称为“有氧糖酵解”。

通过糖酵解来为细胞提供能量效率很低。为了弥补产能效率的不足，癌细胞需要增加葡萄糖转运蛋白。快速生长的肿瘤细胞的乙醇含量比正常细胞高200倍，即使氧充足也可能发生这种情况。由于许多类型肿瘤似乎都在低氧水平（缺氧条件）的微环境中茁壮成长，因此通过糖酵解有效转移能量可以增加葡萄糖进入细胞的水平。今天的研究人员有一个形象的比喻，将生长中的肿瘤视作一个建筑工地，瓦尔堡效应打开了大门，更多运送建筑材料（葡萄糖分子）的卡车进来了，为癌症扩散提供了更多的能量。

癌症卧底

在过去的5年中，一种新发现的癌症标志广受关注，那就是癌细胞有避免免疫破坏的能力。我们知道，如果我们的免疫系统过度活跃（炎症）的时间过长，会导致许多标志性的免疫性疾病。但是，免疫系统在阻止癌症方面也起着重要作用。T细胞是一种白细胞，在我们的身体中巡逻，寻找已转化为癌细胞的细胞。T细胞的存在对于癌症患者而言是好事。例如，结肠癌和卵巢癌患者，如有某些免疫细胞浸润到肿瘤微环境中，他们的预后便较好。另一方面，免疫系统长期受损的人（例如接受器官移植的人或艾滋病患者）患某些癌症的概率更高。这促进了增强免疫系统治疗的发展。

但是，正如癌症逃避了我们身体许多系统的监视一样，它同样找到了使这种免疫反应失效的方法。癌细胞可以结合激活的T细胞的受体，并有效关闭它们。癌细胞实质上可以阻止免疫系统发挥作用，不过这也使人们发现了一种新的癌症治疗方法，即检查点抑制剂免疫疗法。这些药物有助于防止癌细胞关闭免疫系统。检查点抑制剂改变了癌症治疗的前景，并在一些患者中产生了显著的疗效。

癌症生长的绿灯

肿瘤的发生需要经过多个过程，如癌细胞的存活、增殖并在体内扩散等。之所以能完成这些过程，是因为有上述一个或多个标志性步骤的支撑，也因为癌症具备两个促因特征。最重要的是基因组的不稳定性，这会导致突变增加，从而触发癌症标志。第二个促因特征是癌前病变细胞和癌细胞的炎症状态，它会促进肿瘤的生长和发展。

基因组不稳定性和突变：癌症如何发生

突变或其他遗传畸变是参与和激活标志的第一步。癌症是异常基因和基因表达的疾病，正是基因的改变触发了肿瘤的发生。这可能是由于遗传的基因表型所致，但我们知道，遗传的基因异常仅导致5%至10%的癌症。基因异常通常是由于一生中获得的基因突变（例如烟草烟雾中的致癌物），或受生活方式因素影响的非突变基因的表达修饰而引起的。

尽管导致癌症的自发突变总是在体内发生，但基因组维持系统仍在积极工作，以确保这些突变的发生率保持尽可能低的水平。基因组维护过程的关闭，最终使突变形成并发展为癌症。癌细胞本身也可以触发突变率增加，并抑制基因组维持系统。

DNA维护机构，被称为基因组的“守护者”，是可以帮助维持DNA的完整性以减少持久性突变的一组基因。这些基因的缺陷会使突变频繁发生，并导致肿瘤。如果负责DNA修复、衰老或细胞凋亡的基因在突变时未被激活，则细胞将继续不受抑制地增殖，并开始形成肿瘤。当今的观点认为，基因组的维护和修复缺陷是肿瘤发生关键的第一步。绝大多数肿瘤与基因组不稳定性有关。如第二部分所述，不同的生活方式与这些致癌因素相关联。维持我们DNA的结构完整性并减少突变过程，是阻止癌症发生和发展的第一步。

炎症：癌症的特殊调味料

长期以来，炎症过程一直被视为大多数肿瘤形成必不可少的步骤。几乎所有的癌症都含有免疫细胞。某些类型的免疫细胞的存在是一件好事，因为这表明免疫系统正在努力对抗肿瘤。但是，其他免疫细胞可以通过引起炎症来促进肿瘤生长。伴随着炎症，免疫细胞释放出促进癌症发展的分子，包括维持增殖信号的生长因子；限制细胞死亡的存活因子；促进和增加血管生成，浸润和转移的因子；允许癌细胞在体内扩散的信号。炎性细胞还可以释放致突变性的化学物质（引起突变），加速恶性过程。在肿瘤形成的最早阶段即出现炎症，它可以将早期恶性细胞转变为成熟的癌细胞。

永不愈合的伤口

上述癌症标志和促因特征，某种程度上相互独立。但是，它们彼此之间又相互作用，构成肿瘤微环境。肿瘤微环境由不同类型的细胞和蛋白质组成，可以是癌症生长的有利环境，也可以是不利环境。

肿瘤干细胞在肿瘤微环境内。这些细胞被认为是肿瘤的起源，与其他癌细胞相比，对治疗的抵抗力更强，可将癌症扩散到原发部位之外的远处器官，从而导致转移。在肿瘤微环境内，还有可以形成血管的内皮细胞。这些细胞在肿瘤血管系统的形成中至关重要，可为生长中的肿瘤提供新的脉管系统和血液供应。

显然，炎症是一把双刃剑。当炎症变为慢性时，曾经抑制肿瘤的成分开始促进肿瘤。例如，成纤维细胞是在伤口愈合过程中至关重要的细胞，它们在肿瘤部位似乎也很丰富。现在已知与癌症相关的成纤维细胞在细胞增殖、血管生成、浸润和转移中起作用。

在肿瘤微环境中，成纤维细胞与体内的浸润和循环细胞之间有着复杂的交流，从而促进癌细胞存活并发展，或受挫而死亡。癌症生长所需的一些重要过程（炎症、成纤维细胞募集、血管生成增加）与伤口愈合所需的过程相同，因此有人将肿瘤视为永不愈合的伤口。炎症伤口短时间内愈合可能是健康的，慢性炎症则可能会对身体有害。